血脂相關(guān)剩留血管風(fēng)險的治療策略

1、血脂相關(guān)剩留血管風(fēng)險的治療策略,,何為剩留血管事件風(fēng)險？,盡管很多患者接受了當(dāng)前心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括降低LDL-C達(dá)標(biāo)，加強(qiáng)控制血壓和血糖等 ，但仍剩留明顯的大血管事件和微血管并發(fā)癥風(fēng)險 。此定義由R3i國際指導(dǎo)委員會委員發(fā)布。,血脂相關(guān)剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風(fēng)險2,血脂相關(guān)因素與剩留大血管事件風(fēng)險3,他汀時代的小或微血管事件風(fēng)險4,致AS血脂異常與小或微血管事件風(fēng)險5,剩留血管事

2、件風(fēng)險的治療策略,他汀臨床試驗中剩留的心血管風(fēng)險,4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention

3、Study.14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al.

4、N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.,? LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,–35%,–28%,–29%,–26%,–25%,–25%,,,Secondary,High Risk,Primary,,Patients Experiencing Major CHD Events,

5、%,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/TexCAPS6,,PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Throug

6、h Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.*Mean or median LDL-C after treatment.1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA.

7、2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,他汀強(qiáng)化治療后，剩留心血管風(fēng)險仍高,Patients Experiencing Major CVD Events, %,PROVE IT-TIMI 222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,* mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,101,77,84%

8、,80%,88%,血脂相關(guān)剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風(fēng)險2,血脂相關(guān)因素與剩留大血管事件風(fēng)險3,他汀時代的小或微血管事件風(fēng)險4,致AS血脂異常與小或微血管事件風(fēng)險5,剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,他汀治療后，甘油三酯水平與心血管事件風(fēng)險CARE and LIPID,,*CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA.CARE, Cholesterol and Recurre

9、nt Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease.Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).,N = 13,

10、173,,,CVD Event Rate*,Placebo,Pravastatin,< 98,99-126,127-158,159-207,> 207,TG Level, mg/dL,Slope = 0.018P = 0.02,Slope = 0.029P < 0.001,甘油三酯是大血管剩留風(fēng)險重要原因之一,1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

11、,PROVE IT-TIMI 22 study: 盡管予以大劑量他汀，達(dá)到了LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) , 但TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 56% 死亡、MI或ACS風(fēng)險1,8,甘油三酯與冠心病風(fēng)險 匯總分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at

12、least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Reprinted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).,N = 262

13、,525,,,,1,2,CHD Risk Ratio* (95% CI),,,,,,,,,,,,,,,,,,1.72 (1.56–1.90),,Adjusted for HDL,,Fasting status,,Duration of follow-up,5689,No,4469,Yes,2674,Nonfasting,7484,Fasting,1994,Female,7728,Male,4256,< 10 years,5902,

14、? 10 years,CHD Cases,Groups,Sex,,,1.5,,HDL-C是大血管剩留風(fēng)險重要原因之一,TNT study:低LDL-C患者中 (<70 mg/dL or 1.8 mmol/L)1，在HDL-C最高組CV 事件發(fā)生率比HDL-C最低組減少39%(HR: 0.61, 95% CI: 0.38-0.97),1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med

15、 2007;357:1301-10.,10,HDL-C水平與CHD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)性,PROCAM 研究：即使LDL-C水平較低，低HDL-C仍是冠心病風(fēng)險的獨立預(yù)測因子1,1.Assmann G ,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-6,剩留風(fēng)險與致動脈粥樣硬化性血脂異常,,,,¯ HDL-C,,± LDL Small, denseLDL,­ TG,代

16、謝綜合征家族性混合性高脂血癥2型糖尿病多囊卵巢綜合癥,冠心病患者最常見的血脂譜 (60%),,降TG/升HDL-C治療：LDL-C之外的靶標(biāo),他汀時代中，仍剩留較高心血管事件風(fēng)險。高TG和低HDL-C是其重要剩留風(fēng)險因素高TG血癥和低HDL-C是冠心病的獨立危險因素NCEP ATPIII 2004：對高?；颊撸绻视腿ド呋騂DL-C低下，應(yīng)考慮給予貝特類或煙酸類藥物治療2,1Grundy SM. Circulation

17、. 2002;106:2526-2529.2Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.,血脂相關(guān)剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風(fēng)險2,血脂相關(guān)因素與剩留大血管事件風(fēng)險3,他汀時代的小或微血管事件風(fēng)險4,致AS血脂異常與小或微血管事件風(fēng)險5,剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,他汀類藥物對微血管并發(fā)癥很少有益,他汀類藥物對腎臟病變有一些益處。1-3他汀類藥

18、物在其他微血管并發(fā)癥上未顯示出明顯益處。4,5,1.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:68

19、5-965.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93,血脂相關(guān)剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,1,他汀時代的剩留大血管事件風(fēng)險2,血脂相關(guān)因素與剩留大血管事件風(fēng)險3,他汀時代的小或微血管事件風(fēng)險4,剩留血管事件風(fēng)險的治療策略,改變生活方式是降低血脂異?；颊咝难苁Ａ麸L(fēng)險的重要第一步,飲食隨機(jī)對照試驗顯示， Ω-6和Ω-3脂肪酸能改善心血管疾病風(fēng)險因素、降低心血管事件發(fā)生。1-6即使是

20、沒有減重的肥胖患者，健康的飲食也能極大改善血脂異常和高血壓。7 運動流行病學(xué)研究表明：運動能降低50%的心血管疾病和2型糖尿病風(fēng)險。8,9糖尿病患者中，增加運動量可減少相關(guān)的死亡率。10即使無體重減輕，定期規(guī)律運動也能改善胰島素敏感性和血糖控制，并對脂蛋白譜有廣泛益處，包括HDL-C、總膽固醇/HDL-C比值和TG。11-14 一項大型研究（42847名年齡在40-75歲基線無心血管疾病的男性）表明：他汀類治療的男性中，改善

21、生活方式可預(yù)防68%的冠脈事件。15,指南加強(qiáng)了對控制致動脈粥樣硬化性血脂異常重要性的認(rèn)識,2005 2004,,2005 IDF 2型糖尿病當(dāng)LDL-C被盡可能控制在理想水平后，血清甘油三酯>2.3mmol/l(>200mg/dl)時，除他汀

22、類藥物外，可加用非諾貝特有效控制脂質(zhì)譜。,2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀類藥物已達(dá)LDL-C控制目標(biāo)，但仍伴有甘油三酯>2mmol/L(177mg/dL), 可考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布、煙酸和貝特類藥物。,2008 ADA

23、 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性>50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀類藥物和貝特類藥物 ，或他汀類藥物和煙酸聯(lián)合治療，對改善三種血脂水平均有效。,2008NICE

24、 2型糖尿病盡管關(guān)注了其他原因，若持續(xù)存在TG>4.5mmol/l(400mg/dl)，應(yīng)予貝特類藥物（非諾貝特作為一線用藥）。高心血管風(fēng)險患者（特別是2型糖尿?。┤绻麘?yīng)用他汀類藥物后TG水平仍維持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀類治療時加用貝特類藥物。,2008 2007,2004 ATP III

25、 NECP 所有患者在高TG/低HDL時貝特類藥物治療可能有輔助作用，特別是在與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時。,中國指南-針對致動脈粥樣硬化性血脂異常,2007中國成人血脂治療指南- 2型糖尿病LDL-C作為首要治療目標(biāo)。高甘油三酯血癥作為治療目標(biāo):TG在150－199mg/dl時，非藥物治療;

26、TG>200mg/dl即可應(yīng)用藥物治療，可應(yīng)用貝特類藥物。降低TG糾正脂毒性可減輕機(jī)體的胰島素抵抗和保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，這兩點都有益于阻止糖耐量惡化。在TG>=5.65mmol/L(500mg/dl)者易發(fā)生急性胰腺炎危急生命， 應(yīng)首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平。低HDL血癥作為治療目標(biāo): VA－HIT研究證明，對于HDL－C低、LDL－C不甚高的患者，給予貝特類藥物治療有益，對此類患者推薦用貝特類藥物。,2型糖尿

27、病治療指南2007-脂代謝異常2型糖尿病患者常見的血脂異常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白膽固醇降低。降低LDL-C為首要目標(biāo)。一旦LDL-C達(dá)到目標(biāo)，如果TG>1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考慮使用貝特類降脂藥。如果甘油三酯濃度超過4.5mmol/L，就必須首先使用降低甘油三酯的治療，以避免發(fā)生胰腺炎。,中國成人血脂指南2007,中國2型糖尿病指南2007,貝特類藥物（PPAR-α激動劑）能改善脂質(zhì)

28、指標(biāo),對致動脈粥樣硬化性血脂異常的作用降低TG：30-50% 1,2增加HDL-C：5-15% 1,2 對其他脂質(zhì)指標(biāo)的作用降低ApoCIII：17-35% 3,4降低LDL-C：17-22% 5,6 (單藥治療) 至 31%（和他汀類聯(lián)合）7,1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H,

29、et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76

30、.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8,降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL 降低餐后血脂改善LDL大小的特性預(yù)防脂蛋白氧化,他汀,貝特,++++++?++,++++++++++＋,Farnier M.

31、Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78,他汀和貝特的調(diào)脂疊加作用,他汀類＋非諾貝特的臨床試驗：對脂質(zhì)的作用,辛伐他?。侵Z貝特(SAFARI 試驗)混合型高脂血癥患者 (n=618),-26,-31,+10,與基線比較變化％,+19,-20,-43,,S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol., 95: 462-468, 2005,阿托伐他?。侵Z貝特混合型高脂血癥和糖尿

32、病患者 (n=120),-40,-46,+9,與基線比較變化％,+22,-30,-50,,,Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國）,目的 ：探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥 的臨床療效及安全性。 方法 ：共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入

33、 辛伐他汀組（10 mg/d，n=72） 非諾貝特組（200 mg/d，n=68） 聯(lián)合治療組： （辛伐他汀10mg/d+非諾貝特 200mg/d，n=81） 療程均為6個月,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,,,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6個月水平的變化百分比（%）,辛伐他汀組

34、 10mg(n = 72)非諾貝特組 200mg (n = 68)非諾貝特 200mg＋辛伐他汀 10mg (n = 81),*p < 0.001 與安慰劑比較,,,,-56,聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國）－結(jié)果,聯(lián)合治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率和單藥治療組相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異 （P值均大于0.05）,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,他汀和非諾貝特聯(lián)合應(yīng)

35、用的安全性,吉非羅齊與非諾貝特相關(guān)橫紋肌溶解發(fā)生率的比較,Alsheikh-Ali et al. Am J Cardiol 2004;94:935-8,,,,,,,,,,,每百萬患者的橫紋肌溶解報告,59.6,5.5,p < 0.0000001,OR 10.84 (95% CI 8.44 to 13.95),,非諾貝特,吉非羅齊,,非諾貝特和他汀通過不同的通路代謝,Davidson MH. Expert Opin Drug Saf

36、 2006;5(1):145-56.,,他汀-貝特聯(lián)合治療: 藥代動力學(xué)相互作用,Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9.Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.Backman et al. Clin Pharmacol Ther

37、 2002;72:685-91.Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K. Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7.Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71.,,方法血糖控制隨機(jī)分組 (HbA1C, N = 10000)常規(guī)治療: 目標(biāo) 8.0

38、%強(qiáng)化治療:目標(biāo) 6.0%LDL控制隨機(jī)分組 (N = 5800), ACCORD研究中唯一設(shè)盲的分支:辛伐他汀20-40mg* ＋安慰劑辛伐他汀20-40mg* ＋非諾貝特160mg強(qiáng)化治療高血壓控制隨機(jī)分組 (N = 4200)常規(guī)治療: 目標(biāo) SPB < 130 mmHg 強(qiáng)化治療: 目標(biāo) SPB < 120 mmHg一級終點:主要 CV事件(CV死亡,非致死MI,非致死中風(fēng)),控制糖尿病心

39、血管危險行動Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (ACCORD),他汀聯(lián)合非諾貝特降低心血管事件優(yōu)于他汀單藥治療?,* According to patient’s LDL-c level and CVD history.,強(qiáng)化降糖支已于2008年初終止,,長期聯(lián)合治療的耐受性良好,隨訪5年后，非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率及類型均與辛伐他汀單一治療相似與

40、單一治療相比，聯(lián)合治療的肌炎或橫紋肌溶解癥的發(fā)生率未增加 (兩組各有4例)沒有發(fā)現(xiàn)新的或意外的安全問題,CK: 肌酸激酶ULN: 正常上限ALT: 谷丙轉(zhuǎn)氨酶,事件數(shù)量 (%),ACCORD Lipid,,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,FIELD研究安全性: 同時服用他汀患者的實驗室參數(shù),FIELD研究也驗證了非諾貝特和他汀合用的安全性：

41、與他汀合用的病例中均未出現(xiàn)橫紋肌溶解,他汀類與貝特類合用注意事項（一）,采用最低有效劑量分開服藥時間，晨起服貝特，晚間服他汀盡量避免相互作用藥物同時使用教育患者認(rèn)識肌病的癥狀如有肌肉癥狀，并CK＞正常上限5倍應(yīng)停藥。,避免用于肝（酗酒）、腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL) 避免再同時合用以下藥物 環(huán)孢霉素 依曲康唑，酮康唑 紅霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制劑 胺碘酮、維拉帕米 避免用于

42、>80歲老年人，特別是女性 不與吉非羅齊合用,他汀類與貝特類合用注意事項（二）,小 結(jié),他汀不能完全解決冠心病剩留大血管事件風(fēng)險；對微血管合并癥無作用，特別是在代謝綜合征或糖尿病患者中高TG和低HDL-C是大血管剩留風(fēng)險，微血管合并癥的重要因素指南加強(qiáng)了對血脂異常管理重要認(rèn)識謹(jǐn)慎地他汀類聯(lián)合非諾貝特治療可能是降低剩留大血管事件風(fēng)險，減少微血管合并癥的策略之一ACCORD研究結(jié)果為他汀類聯(lián)合非諾貝特應(yīng)用提供重要信息,謝