血脂治療新循證概要

1、血脂治療領(lǐng)域的循證新進(jìn)展,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科張菲斐,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀B M Y,氟伐他汀,洛伐他汀,,,,,,,,,西立伐他汀,可定,1991,1987,1993,2000,1996,1997,2003,他汀家族成長(zhǎng)歷程,,針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛– ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對(duì)照 – 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照,,早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血

2、管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNT IDEAL,,,,,在已

3、接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用 首次證實(shí)了他汀治療可以逆轉(zhuǎn)斑塊,SPARCLASTEROID2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索，奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要地位,薈萃分析的結(jié)果 58項(xiàng)臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）,試驗(yàn)時(shí)間 危險(xiǎn)性降低（%）,減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手

4、術(shù)(PTCA/CABG)需求減少中風(fēng)減少總死亡率,豐富循證依據(jù)表明： 應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療明確獲益,他汀防治冠心病的作用機(jī)制,病理改變穩(wěn)定斑塊消退斑塊病理生理改變膽固醇(LDL-C)下降炎癥降低,瑞舒伐他汀的主要循證證據(jù),上游預(yù)防：防斑塊產(chǎn)生——JUPITER研究；中游預(yù)防：防斑塊進(jìn)展——METEOR研究防治并舉：促斑塊消退——ASTEROID 研究、COSMOS研究,JUPITER,他汀類(lèi)用于一級(jí)預(yù)防的證明：

5、評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)性研究Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,> 3.5年,安慰劑,瑞舒伐他汀 20 mg,隨機(jī)分組N=15000,,入組4周,入選患者1

6、5,000名男性(年齡>50歲)和女性 (年齡>60歲)無(wú)心肌梗死、卒中或動(dòng)脈血運(yùn)重建的病史LDL-C (<130 mg/dL [3.36 mmol/L])，但通過(guò)測(cè)定CRP升高 (≥2.0 mg/L)判定炎癥反應(yīng)增加，有CHD風(fēng)險(xiǎn)的受試者,主要終點(diǎn)隨機(jī)分組后首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動(dòng)脈血運(yùn)重建住院)次要終點(diǎn) 包括評(píng)價(jià)全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生2型糖尿

7、病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性,長(zhǎng)期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多國(guó)參與的研究,JUPITER研究設(shè)計(jì)：,JUPITER：在低?；颊咧性俅巫C實(shí)降LDL-C價(jià)值,無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史 LDL-C <130 mg/dL， Hs-CRP ≥2 mg/L,瑞舒伐他汀20mg,主要終點(diǎn)事件降低44%,LDL-C 降至55 mg/dL,,,,,JACC 2008;51(15):1512-1524,2008年ACC/ADA共識(shí)：為

8、防治動(dòng)脈粥樣硬化,理論上所有人應(yīng)控制LDL-C在50mg/dL,動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類(lèi)似低的水平。,Brunzell JD, et al. J Am C

9、oll Cardiol. 2008;51(15):1512-24,METEOR,評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的影響Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin,Crouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-med

10、ia thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),無(wú) CHD 癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值 ≥1.2–<3.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70 歲)女性 (年齡介于 55

11、-70 歲),METEOR - 研究設(shè)計(jì),,,,,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰劑 (n=282),,,,,,,,,CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,,,,,,,,,,,血脂安全性,,CIMT安全性,,CIMT安全性,隨訪(fǎng):周數(shù):,1–6,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,,篩選 / 符合標(biāo)準(zhǔn)

12、,,,2–4,3–2,Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231–238,CIMT= 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度,,METEOR 主要終點(diǎn):頸動(dòng)脈 12 個(gè)部位 IMT 最大值的變化速率瑞舒伐他汀與安慰劑相比,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),,由于METOR研究的結(jié)論，F(xiàn)

13、DA 批準(zhǔn)了新的可定適應(yīng)證:緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展11月. 9日, 2007,ASTEROID 研究,A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響研究,Reference: Nissen S et al. E

14、ffect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),ASTEROID – 研究設(shè)計(jì),注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),研究終點(diǎn),主要研究終點(diǎn) 通過(guò) IVUS 評(píng)估

15、的兩項(xiàng)終點(diǎn)：所評(píng)估的整段動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比（PAV）的變化病情最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積（TAV）變化次要研究終點(diǎn)采用 IVUS 評(píng)價(jià)時(shí)，所評(píng)估的整段動(dòng)脈 TAV 變化血脂及脂蛋白水平自基線(xiàn)的百分比變化,PAV = 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比, TAV = 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐

16、他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),平均的基線(xiàn)血脂水平,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p<0.001,LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比變化#

17、,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),終點(diǎn)分析：動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV) 的中位數(shù)變化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):15

18、56-1565.,終點(diǎn)分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),ASTEROID 研究中采用 IVUS 顯示瑞舒伐他汀治療的動(dòng)脈粥樣硬化病變消退的實(shí)例,圖像由 Cleveland 臨床血管內(nèi)超聲中心實(shí)驗(yàn)室授權(quán),注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè),,ASTEROID與REVERSAL研究,REVERSAL研究：阿托伐他汀阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,P

19、<0.02,斑塊體積變化 (TAV)%,,,,,與基線(xiàn)相比，P=0.001,與基線(xiàn)相比，P=0.98,JAMA 2004; 291:1071-1080,IVUS 研究中，平均 LDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比 (PAV) 變化之間的關(guān)系?,斑塊逆轉(zhuǎn),,強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大,,常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀可否逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊？,COSMOS研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究采用血管內(nèi)超聲測(cè)定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用C

20、Oronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin,評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對(duì)CHD和高膽固醇血癥的日本患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內(nèi)超聲 (IVUS) 測(cè)定斑塊體積的進(jìn)展,COSMOS研究：亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊,瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110- 7,瑞

21、舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,COSMOS研究：斑塊逆轉(zhuǎn)的實(shí)例,女性，53歲 IVUS的變化,基 線(xiàn),76周,Circ J 2009;73(11):2110-7.,COSMOS研究：臨床啟示,首個(gè)驗(yàn)證他汀類(lèi)藥物常規(guī)劑量在亞洲人群中真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究在亞洲人群中，瑞舒伐他汀常規(guī)劑量 2.5-20mg 即可顯著逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，平均斑塊體積減少5.1% (P＜0.001) 整個(gè)研究期間，瑞舒伐他汀

22、 2.5-20mg 耐受性良好,,他汀治療真正逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制探討,發(fā)表在Circulation上的一篇他汀研究薈萃分析表明,當(dāng)他汀類(lèi)藥物顯著降低LDL-C且同時(shí)升高HDL-C達(dá)7.5%時(shí)，才能真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,此研究薈萃 覆蓋2,528例患者,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2,強(qiáng)效降LDL-C，適度升高HDL-C方可真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,自基線(xiàn)變化的百分比 (%),- 53%,15%,,-46.3,,2.9%,,瑞舒伐他汀,,阿托伐他汀,只有在強(qiáng)效降低LDL-C基礎(chǔ)之上，同時(shí)升高HDL-C達(dá)到一定水平（7.5%）才能真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的效應(yīng),,,REVERSAL vs ASTEROID,JAMA 2004; 291:1071-108

24、0JAMA 2006;295(13):1556-65.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,Takayma T, et al. Circ J 2009;73:2110- 7.,COSMOS研究：在亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C,,,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,臨床醫(yī)生應(yīng)用他汀的主要顧慮,藥物的安全性癌癥

25、、自殺等可能增加肝功能損害肌病發(fā)生大劑量他汀不安全長(zhǎng)期服用他汀費(fèi)用太高PCI已花費(fèi)很大合并用藥使醫(yī)療費(fèi)用難承受,最近發(fā)表的活性藥物對(duì)照研究，以及Lancet發(fā)表CTT分析一致顯示：,他汀治療在顯著降低心血管死亡率和事件發(fā)生率同時(shí)：不會(huì)增加非心血管死亡率不會(huì)增加自殺、癌癥和老年癡呆顯著降低缺血性卒中，不會(huì)增加腦出血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2

26、.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低幅度(%),,,氟伐他汀 (20, 40, 80 mg),,,瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg),,,洛伐他汀 (20, 40, 80 mg),,,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),,,辛伐他汀 (40, 80 mg),,,ALT >3×ULN 的發(fā)生率(%),瑞舒伐他汀安全性良好,ALT > 正常上限的 3

27、倍: LDL-C 的降低程度,ALT 持續(xù)升高：ALT 連續(xù)兩次 >3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,

28、LDL-C 的降低幅度 (%),CK >10 × ULN的發(fā)生率 (%),,,Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,瑞舒伐他汀安全性良好CK >10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度,總 結(jié),LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的重要致病因子研究證實(shí)：他汀治療可延緩