非發(fā)酵菌相關(guān)感染治療策略

1、非發(fā)酵菌相關(guān)感染治療策略,,什么是非發(fā)酵菌？,非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.,常見的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復(fù)，張嬰元. 實(shí)用抗感染治療學(xué) 2004,,假單胞菌屬銅綠假單胞菌,,非發(fā)酵菌,不動(dòng)桿菌屬 鮑曼不動(dòng)桿菌,,窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌,,伯

2、克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌,,產(chǎn)堿桿菌屬,,黃桿菌屬,,,,,2009年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布,Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumonia,,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (20

3、03-2008),,,Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,2005-2010年CHINET監(jiān)測非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中所占的比例,05-09年 CHINET監(jiān)測不動(dòng)桿菌占革蘭陰性菌比例,鮑曼不動(dòng)桿菌占ICU院內(nèi)獲得性肺炎病原菌的比例及對(duì)常用抗菌藥物的耐藥

4、率,,Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854,ICU病房不動(dòng)桿菌流行狀況,,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheterVentilator-associated pneumoniaSkin and soft-tissue infectionsWound infectionsUr

5、inary tract infectionsSecondary meningitisBlood-stream infections,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,,非發(fā)酵菌耐藥率變化（上海地區(qū)）,2000年-2009年上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù),2009年11家醫(yī)院1690株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,?對(duì)多數(shù)測

6、試藥的耐藥率在12％～30％，近年來較穩(wěn)定。?對(duì)美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為24.3％和30.1%，與2008年相仿,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）,1994-2004年鮑曼不動(dòng)桿菌(A. baumannii)的敏感率(1874株),敏感率(%),年份,碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加,%,year,耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測肺炎克

7、雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率（%）,碳青霉烯類抗生素神奇療效時(shí)代將逐漸終結(jié),非發(fā)酵菌---對(duì)碳青霉烯類抗生素有天然抗性的菌株分離比例穩(wěn)定在40%以上；非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加；腸桿菌科細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性的快速增加,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美國醫(yī)護(hù)安全監(jiān)測網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染,,,,,針對(duì)現(xiàn)有狀況，要做到合理應(yīng)用,必須對(duì)可能的病原菌

8、進(jìn)行評(píng)估必須對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行評(píng)估必須盡量去明確病原根據(jù)PK/PD要求設(shè)計(jì)給藥方案,碳青霉烯類抗生素不同菌株抗菌活性,銅綠假單胞菌,腸桿菌科細(xì)菌,靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3.S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學(xué)雜志. 1998; 2(7): 59-62.,,（不動(dòng)桿菌

9、）,,不動(dòng)桿菌,（泰能或美平劑量：腸桿菌科細(xì)菌感染與非發(fā)酵菌感染是有很大差異的）,我國碳青霉烯耐藥銅綠假單胞耐藥機(jī)制研究 －外膜孔蛋白OprD2缺失及表達(dá)量下降是主要耐藥機(jī)制,碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌,Real-time RT-PCR,亞胺培能耐藥銅綠假單胞菌,綠膿桿菌感染：治療原則,首先區(qū)別定植和感染綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭論還沒有結(jié)束缺乏嚴(yán)格的大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)下列情況下考慮聯(lián)

10、合治療綠膿桿菌肺炎合并菌血癥感染性心內(nèi)膜炎在細(xì)菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結(jié)果明確后再考慮是否停用一種藥物。權(quán)衡利弊，使用多粘菌素,ATS指南推薦聯(lián)合抗綠膿,?：若疑為ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不動(dòng)桿菌，碳青霉烯類抗生素是可以信賴的選擇。 若疑為嗜肺軍團(tuán)菌，則應(yīng)考慮與大環(huán)內(nèi)酯類（如阿齊霉素）或氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）聯(lián)合治療，而不是氨基糖酐類。?：如果有MRSA風(fēng)險(xiǎn)存在，或當(dāng)?shù)赜休^高的發(fā)病率。

11、*：帕尼培南尚未在歐美上市，因此ATS指南尚未提及。經(jīng)大量體外及臨床試驗(yàn)證明帕尼培南對(duì)銅綠假單胞菌具有可靠的殺菌作用。,,頭孢哌酮/舒巴坦,銅綠假單胞菌MIC分布比例,按照頭孢哌酮計(jì)算MIC分布,1g,q8h,3g,q24h,時(shí)間依賴性殺菌模式抗菌藥物給藥方案優(yōu)化相同劑量下，增加給藥次數(shù)，延長靜脈滴注時(shí)間,T>MIC給藥間隔PK/PD靶值：頭孢菌素60%青霉素類：50%碳青霉烯類 ：40%,×100%=%

12、T>MIC,,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同給藥方案對(duì)非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%T>MIC,耐多藥非發(fā)酵菌感染HAP患者PK參數(shù)：t1/2:3.47,Vss:16.94L,,13種抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期,,2009年11家醫(yī)院1900株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.1%)

13、細(xì)菌的耐藥率（%）(CHINET數(shù)據(jù)）,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590–595,舒巴坦聯(lián)合制劑對(duì)革蘭陰性桿菌活性研究,,,MYSTIC Program: USA 1999-2008Data of A. baumannii,Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 414-26.,

14、,,SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性,,按照舒巴坦計(jì)算MIC分布,亞胺培能耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,按照頭孢哌酮計(jì)算MIC分布,按照舒巴坦計(jì)算M

15、IC分布,頭孢哌酮/舒巴坦,銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮鮑曼不動(dòng)桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮腸桿菌科細(xì)菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,如果CRAB治療選舒普深,你認(rèn)為舒普深的量應(yīng)該是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦1.0

16、 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦1.0 Q4H）,13種抗菌藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期,,Time Above MIC Predicts β-lactam Efficacy,Bacterios

17、tatic and bactericidal activity of β-lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1Carbapenems have shortest % time > MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL.

18、Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in colony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,,PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam 1.0g),,MIC值（8ug/ML）,頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同和相加作用,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h對(duì)非發(fā)酵菌不同MIC值時(shí)%Time>MIC,頭

19、孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,療程14天治療鮑曼不動(dòng)桿菌HAP患者PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系的研究（n=12),,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,,鮑曼,術(shù)后第二周,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng),Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:2946–2950,多粘菌素E用藥期間鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥水平可能上升,多粘菌素的異質(zhì)性耐藥,Population analysis prof

20、iles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0μg/ml.,,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 2946–2950,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5

21、μg/mL,Free(1:106 dilution),0.5μg/mL Colistin(1:106 dilution),10μg/mL ColistinNo dilution,Unpublicated data,A case: PDRAB meningitis,13種抗菌藥物對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10

22、月23日第87卷第39期,,13種抗苗藥物對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌的體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標(biāo)準(zhǔn)中沒有藥物對(duì)該種菌株的折點(diǎn)，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學(xué)雜志2007年10月23日第87卷第39期,,,經(jīng)驗(yàn)性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs,社區(qū)革蘭陰性菌感染（包括敗血癥）,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危險(xiǎn)因素和預(yù)后,西班牙1

23、3家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析,,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影響預(yù)后的因素,,,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,頭孢哌酮/舒巴坦2：1,大腸埃希菌敏感株（不產(chǎn)生ESBLs),頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布,PK/PD參數(shù)模擬

24、（頭孢哌酮2g）,,,,MIC90（64ug/ml),T>MICs 60%以上,,MIC（8ug/ml),,,,,MIC32ug/ml,醫(yī)院內(nèi)獲得革蘭陰性菌感染,ESBLs高比例不動(dòng)桿菌明顯增加碳青霉烯類抗生素耐藥不動(dòng)桿菌明顯增加,恰當(dāng)?shù)目咕幬镞x擇？,需評(píng)估致病菌腸桿菌可能性大？（ESBLs高）非發(fā)酵菌可能性大？（不動(dòng)桿菌：CRAB）抗菌藥物使用劑量,碳青霉烯類抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染,腸桿菌科細(xì)菌極少（除非

25、為耐藥株）碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌（尤其是不動(dòng)桿菌）明顯增加,After Carbapenem Exposure,Carbapenem-Resistant EnterobacteriaceaeCarbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiStenotrophomonas maltophilia,C

26、lostridium difficileMRSA VREFungi,碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨(dú)立的高危因子應(yīng)策略性地選用碳青霉烯類,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,,Suggestion:,R. Smolyakov et al.Journal of Hospital Infection (2003) 54, 32–38,,,,,,,患者存在MDR

27、-AB危險(xiǎn)因素時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性使用A/S,Carbapenem Exposure － Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter ba

28、umannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 4086–4095,,,,,Carbapenem Exposure － Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA),Carbapenem Exposure － CR-PA,,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PEN?

29、A ET AL. AAC, June 2007, p. 1967–1971,,,Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96–101,,Carbapenem Exposure － Stenotrophomonas maltophilia,Risk Factors for Infections With Multidrug-ResistantStenotrophomonas maltophil

30、ia in Patients With Cancer.CANCER June 15, 2007 / Volume 109 / Number 12,,,2009年14家醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬的耐藥率（%）,2009年14家醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率（%）,,汪復(fù)等，CHINET，2009,總 結(jié),非發(fā)酵菌感染主要出現(xiàn)在院內(nèi)感染或碳青霉烯類抗生素使用后醫(yī)院獲得性感染：非發(fā)酵菌可能性明顯增加，如非發(fā)酵菌可能性大，首選可