非小細(xì)胞肺癌診治

1、非小細(xì)胞肺癌的診治,胸部腫瘤內(nèi)科 朱凱,概述,2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)：肺癌發(fā)病率與死亡率均排第一。原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為非小細(xì)胞肺癌（80-85%），另一類為小細(xì)胞肺癌。,組織學(xué)分類,非小細(xì)胞肺癌：1、鱗癌 2、腺癌 3、大細(xì)胞癌 4、低分化或未分化

2、癌,免疫組化染色,80%肺腺癌表達(dá)TTF-1，在胚胎及成熟的肺組織中和甲狀腺上皮細(xì)胞中均表達(dá)。大多數(shù)原發(fā)性肺腺癌TTF-1陽(yáng)性，而轉(zhuǎn)移性腺癌TTF-1幾乎都陰性。原發(fā)性肺腺癌通常CK7+而CK20-，而結(jié)直腸腺癌肺轉(zhuǎn)移CK7-而CK20+。CDX2是轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤一個(gè)高度敏感和特異性標(biāo)志物。P63是鱗癌的標(biāo)志物。,原發(fā)肺腫瘤與胃腸道腫瘤肺轉(zhuǎn)移免疫組化鑒別要點(diǎn),胸部：CK7 TTF-1腹部: CK20

3、 CDX2,舉例,左鎖骨上淋巴結(jié)吸?。恨D(zhuǎn)移性癌。IHC：CK7+，CK20-,CK5/6-，P63-，TTF1+,CDX2-，給合免疫組化，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮肺腺癌轉(zhuǎn)移。,T分期記憶要點(diǎn),1 3、7分界，當(dāng)中斷開。2 T2:累及主支氣管，但距隆突大等于2CM， T3累及主支氣管，距隆突小于2CM但未累 及隆突 T4：累及氣管和隆突3 T2:

4、 肺不張或阻塞性肺炎，未及全肺 T3:全肺的肺不張或阻塞性肺炎4 T3：同側(cè)肺同葉衛(wèi)星灶 T4: 同側(cè)肺不同葉轉(zhuǎn)移灶 M1a :對(duì)側(cè)肺葉轉(zhuǎn)移灶,縱隔淋巴結(jié)分組,縱隔淋巴結(jié)分期,N0: 沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1:轉(zhuǎn)移或直接侵犯到同側(cè)支氣管周圍和（或）同側(cè)肺門淋巴結(jié)及肺內(nèi)淋巴結(jié)N2：轉(zhuǎn)移至同側(cè)和（或）隆凸下淋巴結(jié)N3：轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)或?qū)?cè)肺門淋巴結(jié)，同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨

5、上淋巴結(jié),術(shù)后患者淋巴結(jié)分期與分組關(guān)系,N1:10-14組淋巴結(jié),N2:1-9組淋巴結(jié),舉例,右上肺切除標(biāo)本：右肺上葉周圍型混合亞型腺癌（腺癌伴有腺泡及細(xì)支氣管肺泡結(jié)構(gòu)），腫塊5CM，侵犯肺膜。標(biāo)本支氣管切端未見癌。肺門淋巴結(jié)1/2見轉(zhuǎn)移癌，1組、2組淋巴結(jié)3個(gè)，4組淋巴結(jié)2個(gè)，7組淋巴結(jié)2個(gè)均未見轉(zhuǎn)移癌。,完全性切除原則,1、腫瘤所在肺葉切除（R0切除）2、同側(cè)縱隔系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)：必須至少包括6組淋巴結(jié)，其中3組來自肺內(nèi)（葉、葉

6、間或段）和肺門淋巴結(jié)，3組來自包括隆突在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)。縱隔淋巴結(jié)個(gè)數(shù)不少于10枚。最高縱隔組淋巴結(jié)為陰性。,手術(shù)切除適應(yīng)證,臨床分期為I期、II期、IIIA-N1期原無手術(shù)指征，病變侵犯心包、大血管、膈肌，但范圍局限，經(jīng)化療等治療，病灶明顯縮小，全身情況改善，技術(shù)上能完全切除者，應(yīng)爭(zhēng)取手術(shù),術(shù)后輔助化療的臨床研究1,1995年發(fā)表的以烷化劑為主的輔助化療的薈萃分析顯示：接受含鉑方案輔助化療的亞組術(shù)后5年生存率提高5%，但OS風(fēng)險(xiǎn)比為

7、0.87，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08），初現(xiàn)輔助化療曙光。2003年IALT結(jié)果顯示33個(gè)國(guó)家148個(gè)中心的1867例I-III期的患者進(jìn)行以順鉑為主的聯(lián)合方案（包括長(zhǎng)春堿類和VP16)化療或術(shù)后觀察，結(jié)果顯示術(shù)后給予3-4個(gè)周期以順鉑為主的化療可使術(shù)后生存率提高4.1%。,術(shù)后輔助化療的臨床研究2,JBR-10臨床研究共入組482例患者，包括I B（T2N0)或II期（T1N1或T2N1）術(shù)后患者，隨機(jī)分成NP化療和觀察對(duì)照。中位

8、隨訪5年，與對(duì)照組對(duì)比術(shù)后輔助化療組OS明顯改善，5年生存獲益率有15%改善，但亞組分析腫瘤直徑小于4CM的I B期患者是不獲益的。,術(shù)后輔助化療的臨床研究3,ANITA臨床試驗(yàn)共入組840例IB期-IIIA期術(shù)后患者，隨機(jī)分成NP組和觀察組，中位隨訪76個(gè)月，兩組中位生存時(shí)間分別為65.7個(gè)月和43.7個(gè)月，化療組5年總生存率改善8.6%，但亞組分析顯示這種生存獲益僅限于II、IIIA期，I B期患者不獲益。,術(shù)后輔助化療的臨床研究4

9、,CALGB9633臨床試驗(yàn)共入組344例I B期術(shù)后患者，隨機(jī)接受TC或觀察組。對(duì)于直徑小于4CM者，化療組和觀察組中位生存期分別為61個(gè)月和78個(gè)月，HR為1.01（90%CI：0.69-1.48，P=0.49）。而對(duì)于腫瘤直徑大等于4CM者，化療則有顯著的療效，中位生存期分別為99個(gè)月和77個(gè)月，HR為0.69（90%CI：0.48-0.99，P=0.043)。,術(shù)后輔助化療的臨床研究5,LACE薈萃分析對(duì)以上臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分

10、析，結(jié)果顯示NP方案化療與對(duì)照組比較，5年生存率提高了8.9%，P=0.001。,術(shù)后輔助化療的現(xiàn)狀,高危I B期患者：腫瘤大于4CM，化分化癌，臟層胸膜受侵，不完全淋巴結(jié)采樣，侵犯脈管，腫瘤靠近切緣，楔形切除術(shù)。II-III期術(shù)后患者輔助化療可以顯著降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)無病生存和總生存期。有高危I B期患者術(shù)后輔助化療可能有益于生存，仍需偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)。含鉑兩藥方案均可作為術(shù)后輔助治療的方案，但NP方案仍為證據(jù)最為充分的方案。

11、,術(shù)后輔助放療的研究1,美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1988-2000年數(shù)據(jù)的回顧分析結(jié)果顯示：術(shù)后放療降低了I-II期的總生存時(shí)間，但改善了N2人群的總生存。ANITA隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)應(yīng)用術(shù)后放療的亞組病人進(jìn)行二次分析，顯示術(shù)后放療能夠提高術(shù)后N2患者的生存時(shí)間，但術(shù)后接受輔助化療的N1病人未能從術(shù)后放療中獲益。,術(shù)后輔助放療的研究2,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院對(duì)221例術(shù)后病理證實(shí)為N2的非小細(xì)胞肺癌回顧性分析結(jié)果：術(shù)后放療顯著延長(zhǎng)了OS，（5

12、年OS36.6%：30.6%，P=0.046），無病生存時(shí)間（5年DFS32.1%：16.5%，P=0.009），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間（5年DMFS 43.8%：23.6%，P=0.001）。,術(shù)后輔助放療現(xiàn)狀,切緣陰性術(shù)后患者，如PN2陽(yáng)性，術(shù)后應(yīng)接受輔助化療，然后放療。切緣陽(yáng)性IIIA期患者，不再主張?jiān)俅问中g(shù)，術(shù)后恢復(fù)后同步放化療加化療。,IIIA –N2患者處理,1、術(shù)前和術(shù)中未發(fā)現(xiàn)而術(shù)后病理確診有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2、術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2單組

13、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3、術(shù)前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或PET/CT）診斷為單個(gè)或多個(gè)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無固定融合4、術(shù)前分期大塊或固定N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CT顯示縱隔淋巴結(jié)短徑大于2CM，伴有淋巴結(jié)膜外侵犯，有多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或）組內(nèi)多小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶,IIIA-N2期患者臨床研究1,EORTC08941研究，333例IIIA-N2患者，在含鉑方案誘導(dǎo)化療后3個(gè)療程后，一組進(jìn)行根治性手術(shù)，一組進(jìn)行放療，隨訪72個(gè)月后，MST和5年生存率分

14、別為16.4和17.5個(gè)月，16%和13%。手術(shù)沒有提高OS，也沒有提高PFS。但該研究入組了不可手術(shù)切除N2患者。,IIIA-N2期患者臨床研究2,RTOG9309研究，入選技術(shù)上可切除的N2患者429例，隨機(jī)接受EP方案兩療程同步45GY放療，無進(jìn)展者進(jìn)行手術(shù)或繼續(xù)放療到61GY，然后給予大于或等于兩個(gè)療程化療。隨訪3年兩組生存率無差異，手術(shù)組略好于放療組，分別為38%和33%,手術(shù)死亡率高于放療組，分別是15例和3例，手術(shù)死亡的1

15、5個(gè)患者中有14例是因?yàn)槿吻谐g(shù)死亡，絕大多數(shù)為右全肺切除。手術(shù)組PFS高于放療組，分別為14個(gè)月和11.7個(gè)月，P=0.003，3年P(guān)FS分別為29%和19%，P=0.02,IIIA-N2患者治療現(xiàn)狀,可手術(shù)：1、手術(shù)+輔助化放療 2、新輔助治療+手術(shù)+輔助化放療、不可手術(shù)：化放療+鞏固化療，爭(zhēng)取手術(shù) 輔助化療,IIIB、IV期NSCLC的化療治療,晚期、轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌預(yù)后差，中位生存期大約

16、只有4個(gè)月，僅5-10%的病人可以存活1年。20世紀(jì)80年代，順鉑是治療NSCLC最有效的單藥。90年代對(duì)52項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的Meta分析表明，與最好輔助治療對(duì)比，老一代方案還是能夠勉強(qiáng)提高生存期，生存期平均延長(zhǎng)6周，1年生存率增加10%。,單藥、兩藥、三藥的療效比較,單藥、兩藥、三藥的療效比較,單藥、兩藥、三藥的療效比較,小結(jié),晚期NSCLC一線治療含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥，三藥聯(lián)合緩解率略優(yōu)于兩藥聯(lián)合，但生存期無優(yōu)勢(shì)。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方

17、案的選擇1,ECOG1594研究：1207名IIIB或IV期NSCLC病人隨機(jī)分入4組：順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇。結(jié)果全組病人有效率為19%（17-22%），中位生存期為7.9個(gè)月（7.4-8.1個(gè)月），1年生存率為31%-36%，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇2,TAX326研究：1218名IIIB和IV期患者隨機(jī)分入3組：順鉑/多西他賽、卡鉑/多西紫杉醇和對(duì)照組順鉑/長(zhǎng)春瑞濱。順鉑/多西

18、他賽與對(duì)照組有更高的有效率，較好的中位生存期和2年生存率，分別是31.6%VS24.5%（P=0.029），11.3個(gè)月VS10.1個(gè)月（P=0.044），21%VS14%。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇3,SWOG：408名晚期肺癌隨機(jī)入組2個(gè)組：卡鉑/紫杉醇、順鉑/長(zhǎng)春瑞濱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率為25%VS28%，1年生存率為38%VS36%，中位生存期為8個(gè)月VS8個(gè)月。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇4,JMDB研究：1725例晚期NSCLC隨機(jī)入組：

19、順鉑+吉西他濱或順鉑+培美曲塞治療。研究表明：GP組OS不劣于AP組（10.3個(gè)月和10.3個(gè)月）。但病理亞組分析表明：腺癌患者，AP組OS優(yōu)于GP組（12.6個(gè)月VS10.9個(gè)月），在大細(xì)胞癌患者中也得出類似結(jié)果（10.4個(gè)月VS6.7個(gè)月）。在鱗癌患者中，GP組OS優(yōu)于AP組（10.8個(gè)月VS9.4個(gè)月）。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇5,ECOG4599研究：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗晚期NSCLC患者，客觀緩解率

20、27%VS10%（P<0.0001)，無進(jìn)展生存期（6.2個(gè)月VS4.5個(gè)月，（P<0.0001)，同時(shí)也顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，中位生存期分別為12.3個(gè)月和10.3個(gè)月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92），P=0.003）。,第三代標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇6,FLEX研究：1125例EGFR（+）的初治晚期NSCLC患者按1：1隨機(jī)入組NP組或西妥西單抗聯(lián)合NP組，OS分別為11.3個(gè)月和10.1個(gè)月（HR0.871，

21、95%CI 0.762-0.996，P=0.044),靶向聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療組。,晚期非小細(xì)胞肺癌一線方案小結(jié),含鉑兩藥方案/貝伐珠單抗+化療/順鉑+培美曲塞/西妥昔單抗+長(zhǎng)春瑞濱+順鉑,非小細(xì)胞肺癌二線治療研究1,TAX317：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）二線治療和最佳支治療進(jìn)行比較。多西他賽組中的有效率為7.1%，緩解率為26.1周，多西他賽組的疾病進(jìn)展時(shí)間為10.6周，而最佳支持治療組為6.7周。多西他賽組的中位

22、生存期為7.0個(gè)月，最佳支持治療組為4.6個(gè)月。多西他賽組的一年生存率在75mg/m2時(shí)為37%，而100mg/m2為19%，最佳支持治療的一年生存率也為19%。,非小細(xì)胞肺癌二線治療研究2,TAX320研究：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）與長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥對(duì)比，多效率多西他賽的兩個(gè)劑量組分別為10.8%和6.7%，而對(duì)照組單藥僅為0.8%，生存期上的明顯優(yōu)勢(shì)只在75mg/m2劑量組（P=0.025）。1年生存率在

23、75mg/m2、100mg/m2多西他和二單藥對(duì)照組中分別為32%，21%，和19%.,非小細(xì)胞肺癌二線治療研究3,JMEI研究：對(duì)比培美曲塞與多西他賽在二線NSCLC治療的效果和毒副作用。發(fā)現(xiàn)有效率為9.1%VS8.8%，疾病穩(wěn)定率為45.8%VS46.4%，PFS兩組均為2.9個(gè)月，中位生存期為8.3個(gè)月VS7.9個(gè)月，1年生存率均為29.7%。亞組分析顯示：非鱗患者更能從培美曲塞治療中獲益，鱗癌患者中，培美曲塞中位生存期顯著短于多