卒中后癲癇的診斷與治療

1、卒中后癲癇的診斷與治療,周 東四川大學(xué)華西醫(yī)院,卒中后癲癇的流行病學(xué),約2－4％的卒中患者會發(fā)生癲癇卒中是成年人中癥狀性癲癇的主要原因，約達(dá)11％在青年人群，約1/3初次診斷癇性發(fā)作或癲癇與卒中相關(guān)約1/3的卒中后癲癇發(fā)生在老年人群,卒中后癇性發(fā)作分類,Early seizures (ES): 目前界定不一，指發(fā)生在卒中后24小時、48小時、1周、2周、或者1月Late seizures (LS): 目前公認(rèn)的界定是發(fā)生在

2、卒中后2周一種特殊類型：卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài),卒中后癇性發(fā)作及癲癇危險因素,卒中類型 最近一項 回顧性研究納入6044例卒中患者，研究卒中后24小時內(nèi)癇性發(fā)作及其影響因素,發(fā)現(xiàn)卒中后24小時內(nèi)癇性發(fā)作總的發(fā)生率為3.1%在出血性卒中,年輕患者以及高Rankin評分的患者發(fā)生率相對更高, 在ICH/SAH患者為8.4%，明顯高于其他類型心源栓塞性缺血性卒中發(fā)生率高于其他類型缺血性卒中。卒中后24小時內(nèi)癇性發(fā)作與卒中后1月內(nèi)高

3、死亡率相關(guān)。種族和缺血性卒中的位置不增加24小時內(nèi)癇性發(fā)作的風(fēng)險 Jerzy P. Szaflarski, Angela Y. Rackley, Dawn O. Kleindorfer, Jane Khoury, Daniel Woo, Rosemary Miller, Kathleen Alwell, Joseph P. Broderick, Brett M. Kissela (2008) Incidence of

4、seizures in the acute phase of stroke: A population-based study .Epilepsia 49 (6) , 974–981 doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01513.x Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, et al. Seizures after stroke: a prospect

5、ive multicenter study. Arch Neurol 2000;57:1617–1622.,另一項納入2021例患者的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，出血性卒中，LS的發(fā)生風(fēng)險為2.6%，而缺血性卒中為3.8%近期一個回顧性研究1428例患者，卒中后隨訪5年，發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)生風(fēng)險在出血性卒中為12.8%，而腦梗死為2.7%腦靜脈血栓形成患者發(fā)生癲癇的比率在5%和26.6%之間，而蛛網(wǎng)膜下腔出血為7％左右腦出血、腦靜脈血栓形成

6、、蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生ES的幾率比腦梗死更高，對于LS是否存在這種現(xiàn)象還不清楚Benbir G, Ince B, Bozluolcay M. The epidemiology of post-stroke epilepsy according to stroke subtypes. Acta Neurol Scand 2006;114:8–12.,卒中后癇性發(fā)作及癲癇危險因素,卒中后癇性發(fā)作及癲癇危險因素,卒中位置皮質(zhì)卒中是ES的獨(dú)

7、立危險因素，其風(fēng)險較皮質(zhì)下卒中高兩倍。而腔隙性梗死的發(fā)生率在2.6%—3.0%之間皮質(zhì)卒中的位置是否是LS或癲癇的危險因素目前還不清楚腦葉卒中也不能預(yù)測風(fēng)險梗死區(qū)域的殘存腦組織可能代表了另一個風(fēng)險因素,卒中后癇性發(fā)作及癲癇危險因素,卒中嚴(yán)重程度盡管大量研究顯示卒中嚴(yán)重程度和卒中后ES相關(guān)，但其是否是獨(dú)立危險因素還不確定近期一個前瞻性研究，顯示Scandinavian Stroke Scale score 低于30 預(yù)示卒中后癲

8、癇發(fā)生風(fēng)險OR.為4.9 Lossius MI, Ronning OM, Slapo GD, Mowinckel P, Gjerstad L. Poststroke epilepsy:occurrence and predictors—a long-term prospective controlled study (Akershus Stroke Study). Epilepsia 2005;46:1246–1251,卒中后癇性發(fā)

9、作及癲癇危險因素,ES和LS研究發(fā)現(xiàn)卒中后1周發(fā)生ES的患者，LS或癲癇的發(fā)生風(fēng)險明顯增高發(fā)生LS的患者約54％－66％發(fā)生卒中后癲癇,卒中后癇性發(fā)作及癲癇危險因素,卒中前疾病高膽固醇血癥可以防止卒中后ES卒中前癡呆明顯與腦梗死后LS相關(guān),特殊類型卒中的癇性發(fā)作和癲癇,SAH 入院前18%SAH發(fā)生過癇性發(fā)作，入院后為4-10%，動脈瘤性SAH達(dá)10-26%大腦靜脈和硬腦膜竇血栓 10-61%的靜脈竇血栓患者發(fā)生

10、癇性發(fā)作，但LS僅發(fā)生在ES及出血性卒中青年卒中 最近針對青少年卵圓孔未閉和室間隔動脈瘤引起的隱源性卒中研究發(fā)現(xiàn)：7天內(nèi)發(fā)生癇性發(fā)作為2.4%，在24h內(nèi)則達(dá)71% 頸動脈內(nèi)膜切除和血管支架 罕見（0.8%），原因不詳，過度灌注、微栓塞、低灌注等,卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài),卒中作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的病因已經(jīng)得到證實(shí)，但是目前并未得到關(guān)注，相關(guān)研究較少一個回顧性研究，發(fā)現(xiàn)1174例卒中患者，卒中后癲癇發(fā)生率為15％，其中癲癇持續(xù)狀態(tài)占

11、9％。其他也有19％，17％, 14％的報道,卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài),有研究經(jīng)多變量統(tǒng)計分析后，發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)與卒中后功能恢復(fù)差相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)與卒中危險因素，卒中類型（梗死或出血），卒中位置及病因，卒中病灶大小，皮質(zhì)是否受累及癇性發(fā)作類型等相關(guān)與晚期發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者相比，早期發(fā)生卒中后癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者具有較高的再發(fā)風(fēng)險和較高的死亡率Sibel K. Veliog lu, MD; Mehmet &#

12、214;zmenog lu, MD; Cavit Boz, MD; Zekeriya Aliog lu, MD. Status Epilepticus After Stroke. Stroke. 2001;32:1169-1172.,卒中后癇性發(fā)作對卒中預(yù)后的影響,卒中后癇性發(fā)作對卒中預(yù)后的影響目前還沒有定論有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生ES的腦梗死患者，其在卒中后的48小時到1年內(nèi)，有更高的死亡率而在出血性卒中ES與NIH stroke scal

13、e 惡化和CT上腦中線移位有關(guān)大多數(shù)研究認(rèn)為LS對腦功能恢復(fù)的長期預(yù)后有影響，但也有陰性的報道,卒中后癇性發(fā)作病理生理機(jī)制,Early seizures 源自神經(jīng)細(xì)胞生化代謝的紊亂，如細(xì)胞外谷氨酸濃度增加，細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i增加及鈣穩(wěn)態(tài)機(jī)制的失常等Late seizures 目前認(rèn)為源自神經(jīng)膠質(zhì)增生和腦膜腦瘢痕形成有關(guān)。細(xì)胞膜生理特性改變，神經(jīng)元選擇性丟失、神經(jīng)元活動同步化等導(dǎo)致癇性發(fā)作。另外受損神經(jīng)元長期保持了 [Ca2+]

14、i及鈣穩(wěn)態(tài)機(jī)制改變的可塑性變化也是一個重要原因,卒中后癲癇的診斷,臨床表現(xiàn)卒中病史影像學(xué)檢查EEG,卒中后癲癇的治療,預(yù)防性抗癲癇藥物治療？首次卒中后癇性發(fā)作需不需要抗癲癇藥物治療？對于卒中患者哪種抗癲癇藥物是最合適的？抗癲癇治療需要多長時間？,卒中后癲癇發(fā)作,,急性期,遠(yuǎn)期,,,,再次發(fā)作,首次,癲癇持續(xù)狀態(tài),,,,考慮：代謝或其他原因，包括治療的風(fēng)險,,開始AED,,,卡馬西平，苯妥英，丙戊酸或新型

15、AED,,再發(fā)癲癇發(fā)作？,,,,維持AED2-3年,逐漸減量超過6-12月,,第一階段：安定或者勞拉西泮（IV）第二階段：苯妥英或磷苯妥英第三階段：巴比妥酸鹽,,,,再發(fā),首次發(fā)作,開始AED,,考慮：AED的副作用和預(yù)防復(fù)發(fā)的風(fēng)險,,,等待再發(fā)作后使用AED,卡馬西平或苯妥英或丙戊酸或新型AED,是,否,再發(fā)癲癇？,否,是,改變其他類型AED，增加第二代AED，包括新型AED,,卒中后癲癇發(fā)作治療流程圖,

16、歐洲和北美指南對卒中后癲癇推薦治療,歐洲(EUSI) 常常使用標(biāo)準(zhǔn)的靜脈和口服藥物（Ⅲ 級證據(jù)），預(yù)防性抗驚厥治療尚無證據(jù)（Ⅳ）北美（AHA） 根據(jù)卒中類型推薦 缺血性卒中 根據(jù)并發(fā)癥而不推薦預(yù)防用藥 出血性卒中 必須治療進(jìn)行性加重的癇性發(fā)作 ，預(yù)防性用藥1月后逐漸減量,短期預(yù)防性抗癲癇藥物治療,對于缺血性卒中沒有證據(jù)支持短期預(yù)防性抗癲癇藥物治療對于腦靜脈竇血栓形成是否需要預(yù)防性抗癲癇藥物治療的研究較少，最近F

17、erro, Jose M.等的一項研究支持對具有幕上損害的腦靜脈竇血栓形成患者進(jìn)行預(yù)防性抗癲癇藥物治療。對于出血性卒中一些指南建議短期預(yù)防性抗癲癇藥物治療，但苯妥英鈉預(yù)防性治療蛛網(wǎng)膜下腔出血與神經(jīng)功能及認(rèn)知預(yù)后差有關(guān)也有學(xué)者認(rèn)為鑒于目前缺乏足夠的證據(jù)支持預(yù)防性治療，因此不建議在卒中患者預(yù)防性抗癲癇藥物治療 Ferro, Jose M,Canhao, Patricia, Bousser, Marie-Germain

18、e,et al. Early seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis - Risk factors and role of antiepileptics. STROKE, 2008,39:1152-1158.,首次卒中后癇性發(fā)作需不需要抗癲癇藥物治療？,首次卒中后癇性發(fā)作需不需要抗癲癇藥物？以下幾個問題需要考慮：抗癲癇藥物對卒中預(yù)后的雙重影響首次癇性發(fā)作未治療，再次發(fā)

19、作是否會影響患者預(yù)后卒中患者特點(diǎn)，比如共服藥（特別是抗凝劑和抗血小板聚集藥物）對抗癲癇藥物治療的反應(yīng)性如何及平均年齡等,抗癲癇藥物對卒中預(yù)后的雙重影響,一些抗癲癇藥物具有神經(jīng)保護(hù)作用，如苯妥英鈉、拉莫三嗪、硫加賓、唑尼沙胺、左乙拉西坦、托吡酯等，這在動物腦梗死模型得到證實(shí)另一方面，某些抗癲癇藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥等具有影響神經(jīng)功能恢復(fù)的作用，但卡馬西平?jīng)]有此作用一些舊的一線抗癲癇藥物影響患者預(yù)后已經(jīng)得到證實(shí),首次卒中后癇性發(fā)

20、作未治療的潛在風(fēng)險,首次卒中后LS，再次發(fā)生癇性發(fā)作的風(fēng)險在54％－66%之間；首次ES后為43％左右。這和普通人群首次無明顯誘因的癇性發(fā)作后再發(fā)無明顯區(qū)別盡管尚無定論，但卒中后ES可能與高死亡率和癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)，因此建議治療卒中后首次ES；同時，也有學(xué)者建議治療卒中后首次LS另外有學(xué)者建議個體化治療。主要根據(jù)首次癇性發(fā)作的特點(diǎn)和患者的意愿,抗癲癇藥物的選擇和劑量,藥物選擇基于藥物對卒中后預(yù)后的影響藥物間的相互影響如與抗凝

21、劑和抗血小板聚集藥物的相互作用控制卒中后癇性發(fā)作的可能性老年患者抗癲癇藥物治療的普遍問題,抗癲癇藥物的選擇和劑量,大多數(shù)第一代抗癲癇藥物如苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，苯二氮卓類等不是治療的首選舊的抗癲癇藥物如苯妥英鈉和苯二氮卓類藥物影響腦梗死預(yù)后舊的抗癲癇藥物存在與其他藥物如華法林，肝素等相互作用新一代抗癲癇藥物如拉莫三嗪，加巴噴丁，奧卡西平，妥吡酯，左乙拉西坦等不存在這種現(xiàn)象,抗癲癇藥物的選擇和劑量,卒中后癲癇較其他類型的

22、癇性發(fā)作更容易控制有研究用加巴噴丁治療卒中后癲癇，平均隨訪30個月，81％的患者無癇性發(fā)作因此藥物的選擇和劑量不應(yīng)以最大治療效能為目的，同時應(yīng)該考慮其他的影響因素,抗癲癇藥物的選擇和劑量,老年患者癲癇容易控制，但也容易發(fā)生藥物副作用，這與老年人藥物代謝有關(guān)應(yīng)用高蛋白結(jié)合的抗癲癇藥物如丙戊酸鈉苯妥英鈉及非線性代謝的苯妥英鈉要考慮這些問題另外第一代抗癲癇藥物易導(dǎo)致骨質(zhì)舒松癥，如苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉和卡馬西平等,抗癲癇

23、藥物的選擇和劑量,奧卡西平和左乙拉西坦具有拉莫三嗪和加巴噴丁的許多優(yōu)點(diǎn)如與抗凝劑及抗血小板藥物無相互影響，不影響骨健康，不影響患者卒中預(yù)后等最近Garcia-Escriva, A等研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦用于老年卒中后癲癇患者單藥治療是安全有效的選擇但是目前尚無奧卡西治療卒中后癲癇的評價，它可能是有前途的治療藥物,Garcia-Escriva, A., Lopez-Hernandez, N. The use of levetiraceta

24、m in monotherapy in post-stroke seizures in the elderly population. REVISTA DE NEUROLOGIA ,2007,45:523-525.,抗癲癇藥物的選擇和劑量,目前隨機(jī)對照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪或加巴噴丁治療效果優(yōu)于速效卡馬西平，且拉莫三嗪副作用更少長效卡馬西平（低劑量100mg和400mg）與拉莫三嗪相比，療效沒有明顯差異 國際抗癲癇聯(lián)盟推薦拉

25、莫三嗪和加巴噴丁作為老年人部分性發(fā)作起始癲癇的一線單藥治療藥物Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al., and the VA Cooperative Study 428 Group. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology

26、2005;64:1868–1873.Saetre E, Perucca E, Isoja¨ rvi J, Gjerstad L. An international multicenter double-blind double-dummy randomised trial comparing lamotrigine and slow-release carbamazepine for treating newly diagn

27、osed epilepsy in the elderly. Proceedings of the 7th European Congress of Epileptology 2006:3.,抗癲癇藥物的選擇和劑量,建議拉莫三嗪和加巴噴丁作為卒中后癲癇的一線治療藥物，低劑量（拉莫三嗪100－150mg;加巴噴丁900－1200mg)和幾個星期時間緩慢調(diào)劑量是有益的低劑量長效卡馬西平對于骨健康及不需服用抗凝劑的患者來說是一個合理且廉價