培訓(xùn)藥品安全性監(jiān)測與風(fēng)險管理教育

1、內(nèi)容提要,引言安全性監(jiān)測與風(fēng)險管理概述國外風(fēng)險管理發(fā)展現(xiàn)狀我國發(fā)展現(xiàn)狀挑戰(zhàn),1,,引言,2,,安全性監(jiān)測與風(fēng)險管理,風(fēng)險藥品風(fēng)險內(nèi)涵,危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的結(jié)合（ICH）,客觀性,可變性,不確定性,普遍性,,,,,風(fēng)險,效益,3,,藥品的不良反應(yīng),已知的,藥品質(zhì)量問題,不合理用藥,未知的,社會管理因素,認(rèn)知局限,用藥差錯,藥品風(fēng)險的來源,天然風(fēng)險,,,人為風(fēng)險,研發(fā),生產(chǎn),流通,使用,4,,,上市前研究局限性,,,

2、,,病例少（Too few）,研究時間短（Too short）,試驗對象年齡范圍窄（Too medium-aged）,目的單純（Too restricted）,用藥條件控制較嚴(yán)（Too homogeneous）,cdr.gov,5 TOO,天然風(fēng)險的起因,藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導(dǎo)致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認(rèn)識和把握藥品的屬性,5,,上市前藥品研究和開發(fā)的水平上市前藥品技術(shù)評價的

3、水平和注冊管理的水平上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的水平上市后藥品研究與評價的水平和管理水平科學(xué)發(fā)展的局限性各方的責(zé)任感、公眾的認(rèn)知,WHAT??,WHAT??,,,6,,我國藥品風(fēng)險大事記,2006-5 齊二藥事件——亮菌甲素注射劑,2006-6 魚腥草事件——魚腥草有關(guān)的注射劑,2008-6 博雅事件——免疫球蛋白注射劑,2006-7 欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑,2007-3 佰易事件——血液制品（白蛋白）

4、注射劑,2007-7 華聯(lián)事件——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）,2008-10 完達(dá)山事件——刺五加注射液,7,,,藥品質(zhì)量問題,1.藥品生產(chǎn)管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)…2.基于成本考慮的系統(tǒng)誤差低限投料、以次充好、停用關(guān)鍵設(shè)備…3.藥品監(jiān)督管理政策、制度及其執(zhí)行4.藥品價格政策及其影響5.市場混亂,8,,醫(yī)療機(jī)構(gòu)常見藥品安全性問題,儲存,處方,操作,不遵守操作規(guī)程靜脈給藥速度過快臨床用藥監(jiān)護(hù)意識不夠,超適應(yīng)

5、癥用藥超劑量用藥不合理給藥間隔過多的聯(lián)合用藥禁忌用藥,,儲存條件（低溫、避光）,,9,,FDA將藥品風(fēng)險管理解釋為在藥品生命周期內(nèi), 用于優(yōu)化藥品的效益/風(fēng)險比的一個反復(fù)持續(xù)的管理過程。歐盟在《歐盟人用藥品風(fēng)險管理制度指南》中提到藥品風(fēng)險管理是一系列的預(yù)警活動和干預(yù),被設(shè)計用于確認(rèn)、描述和阻止或最小化藥品的相關(guān)風(fēng)險, 包括風(fēng)險交流和風(fēng)險最小化干預(yù)活動的有效性評估。,藥品風(fēng)險管理,10,,FDA歐盟,藥品風(fēng)險管理,Q9,藥品

6、風(fēng)險管理的最終目標(biāo)是實現(xiàn)效益風(fēng)險最優(yōu)化。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是最經(jīng)濟(jì)的藥品上市后風(fēng)險管理手段。,藥物警戒（藥品不良反應(yīng)監(jiān)測）,11,,藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 ——《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》藥品不良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用藥過程中出現(xiàn)的不

7、良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測 是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。,12,,藥物警戒（Pharmacovigilance） 藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評價、認(rèn)識和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動。它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會學(xué)相關(guān)。 ----《藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測 》WHO

8、（2002） 藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設(shè)計就開始著手直到上市使用的整個過程。,13,,上市后安全性監(jiān)測（四期臨床）,批準(zhǔn)上市,藥品的安全性評價貫穿于始終,藥學(xué)結(jié)構(gòu)篩選；毒理學(xué)研究；臨床前研究；制劑的穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定；上市后監(jiān)測,14,,藥品停市區(qū)間,,,,,R/B,T(時間),,,,1.0,E（評價曲線）,0.0,,,,上市前,上市后,,藥品上市區(qū)間,15,,核心原則：基于產(chǎn)品風(fēng)險/效益的綜合

9、評價。,理想：預(yù)先評估風(fēng)險的性質(zhì)、程度、發(fā)生條件、發(fā)展趨勢，從而預(yù)置管理的機(jī)制、制度。,基本條件：足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。,必然要求：真實世界產(chǎn)品使用的風(fēng)險/效益可接受度,16,,國外藥品上市后風(fēng)險管理發(fā)展,組織機(jī)構(gòu),新藥辦公室（OND）,藥品監(jiān)測流行病學(xué)辦公室（OSE）,,,,,,溝通、協(xié)作,美國國會將在5 年之內(nèi)批準(zhǔn)向FDA 撥款2.25 億美元，專門用于藥物上市后風(fēng)險管理工作，在08年發(fā)布的藥品安全5年規(guī)劃中明確指出

10、2008年費用為2500萬美元。 （FDAAA）,美國藥品上市后風(fēng)險管理現(xiàn)狀,17,,18,,法律法規(guī)、指導(dǎo)性文件,近年發(fā)展進(jìn)程1999年5月，F(xiàn)DA提出：醫(yī)藥產(chǎn)品使用中的風(fēng)險管理，應(yīng)創(chuàng)建一種風(fēng)險管理的框架。 2002年，F(xiàn)DA提出“21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實踐:一項基于風(fēng)險考慮的舉措”。2002年6月12日，國會批準(zhǔn)《處方藥使用者付費法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III

11、)》。,19,,2005年3月24日，美國食品藥物管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于藥品風(fēng)險管理的3個最終指南。2007 年9 月30 日，布什總統(tǒng)簽署了編號為H.R.3580 的《食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正法案》（FDAAA），在該法案中，《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）獲得批準(zhǔn)，在其第九部分中首次明確提出“加強對藥物上市后的安全監(jiān)管” 。 2008年12月依據(jù)FDAAA，發(fā)布了藥品安全5年規(guī)劃（Prescription Dr

12、ug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。,20,,主要法規(guī)和指導(dǎo)性文件,《食品、藥品和化妝品法》 （FDCA）在法律層面上為藥品安全監(jiān)管和藥品風(fēng)險管理的奠定了基礎(chǔ)《處方藥申報者費用法案》 （PDUFA）PDFUFAⅢ納入風(fēng)險管理；PDUFAⅣ推進(jìn)了FDA藥品安全體系的現(xiàn)代化進(jìn)程 《食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案》（FDAAA）限制高風(fēng)險品種上市

13、；要求企業(yè)限時修改說明書 聯(lián)邦行政法規(guī)（CFR),21,,《藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估指南》描述了藥物警戒在藥品風(fēng)險管理中的應(yīng)用，從識別和描述藥品不良反應(yīng)安全性信號、信號的調(diào)查、解釋安全信號。藥物警戒以將藥品不良反應(yīng)降低到最低目標(biāo)。 《風(fēng)險最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用指南》 RiskMAP是在保證藥品療效的前提下, 以降低藥品已知風(fēng)險為目標(biāo), 運用安全管理策略來達(dá)到一定具體要求的項目。RiskMAP主要手段：目標(biāo)教育及推廣；提

14、醒系統(tǒng)；動態(tài)鏈接系統(tǒng)。,22,,案例分析,異維A酸 PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） 患者 簽署知情同意書、注冊登記、妊娠試驗、用藥期間和停藥后一個月內(nèi)有效避孕同時不能獻(xiàn)血醫(yī)生 注冊登記并同意遵守規(guī)定批發(fā)商、藥房 注冊登記并同意遵守規(guī)定強制培訓(xùn)、強制監(jiān)測、上市后評價沙利度胺和來那度胺 那他珠單抗,,,,23,,歐盟,組織機(jī)構(gòu),歐洲藥品局,人用藥委員會,

15、藥物警戒工作組,負(fù)責(zé)藥品整個生命周期的各個階段藥品風(fēng)險的識別、評估和管理,24,,法律法規(guī),Directive 65/65/EEC 質(zhì)量 安全 有效EC726/2004法規(guī) Eudra Vigilance數(shù)據(jù)系統(tǒng)對公眾發(fā)布藥物安全信息對企業(yè)開展藥物警戒工作檢查、違規(guī)者處罰要求企業(yè)在產(chǎn)品上市時提供藥物警戒、風(fēng)險管理文件；增加“定期安全更新報告頻率”；上市變更要經(jīng)過審批；要對公眾發(fā)布藥品風(fēng)險信息等,25,,《歐盟人用藥品風(fēng)險管理

16、指南》整個生命周期均可要求提供 下述情況提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、確認(rèn)有安全風(fēng)險的仿制藥申請上市許可時；（2）對于有顯著改變并申請上市許可時, 也需提供,除非管理當(dāng)局同意；（3）管理當(dāng)局要求時, 包括上市前和上市后；（4）發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注的與安全有關(guān)的問題 。風(fēng)險管理計劃內(nèi)容：（1）安全性特征描述及藥物警戒計劃 ；（2）風(fēng)險最小化措施需求的評估及風(fēng)險最小化計劃,法律法規(guī),26,,人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議 (ICH)

17、,Q9質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量方面的風(fēng)險是藥品總體風(fēng)險的一個組成部分。只有在整個產(chǎn)品的生命周期中保持質(zhì)量的穩(wěn)定，才能確保產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標(biāo)在產(chǎn)品生命周期的各個階段均保持與其在臨床研究階段一致。 質(zhì)量風(fēng)險管理是一個貫穿產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程,27,,E2E藥物警戒計劃 E2E的基本原則：（1）貫穿產(chǎn)品整個生命周期的藥物警戒計劃；（2）以科學(xué)的方法對待風(fēng)險文件；（3）管理部

18、門和企業(yè)之間有效合作；（4）在美國、歐盟、日本的適用性。E2E包括安全性規(guī)范、藥物警戒計劃和附錄----藥物警戒方法三個部分。,28,,,糖尿病藥物國際風(fēng)波,吡格列酮,羅格列酮,骨折,心血管事件,29,,我國發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn),藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展歷程及現(xiàn)狀 法律法規(guī) 《中華人民共和國藥品管理法》 第71條 國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度 《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》 報告主體、報告

19、要求,30,,,1989-1999 10個省目前 31個省 +解放軍中心 +新疆建設(shè)兵團(tuán) +計生委中心,監(jiān)測技術(shù)體系的完善,專業(yè)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)一直延伸到市、縣: 多數(shù)建立了市級以上相應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu),31,,病例報告數(shù)量,32,,近年因安全性問題采取的措施,溝通發(fā)布信息通報（22期50；66期）修改說明書暫停使用撤市召回,33,,信息通報,第一期（5個品種，3個中藥，其中2個為中藥注射劑）

20、 壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害 清開靈注射液與過敏反應(yīng) 雙黃連注射劑與過敏反應(yīng) 第二期（9個品種，1個中藥） 龍膽瀉肝丸與腎損害 第三期（5個品種，2個中藥，1個植物藥，均為注射劑） 葛根素注射液的不良反應(yīng) 穿琥寧注射劑的不良反應(yīng) 參麥注射劑的不良反應(yīng),共22期,34,,第四期（5個品種，1個中藥注射劑）2003年 警惕魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)第五期（4個品種）2003

21、年第六期（4個化學(xué)藥，1類中藥）2004年 警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題第七期（2個品種，1個植物藥）2004年 莪術(shù)油注射液的不良反應(yīng)第八期（3個品種，2個中藥，其中一個注射劑）2005年 蓮必治注射液與急性腎功能損害 警惕克銀丸引起的肝損害和剝脫性皮炎第九期（2個品種，1個中藥）2005年 警惕白蝕丸引起的肝損害第十期（1個品種，以往通報過，植物藥）2006年

22、 警惕葛根素注射劑引起急性血管內(nèi)溶血,35,,第十一期（3個品種）2006年 加替沙星、阿昔洛韋、利巴韋林第十二期（2個品種）2007年 硫普羅寧、胸腺肽第十三期（1個品種，國外信息版）2007年 警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化 第十四期（1個品種）2008年 警惕頭孢曲松鈉的嚴(yán)重過敏反應(yīng) 第十五期（4個品種，國外信息版）2008年

23、 重組人紅細(xì)胞生成素、嗎替麥考酚酯、抗癲癇藥、抗抑郁藥第十六期（1個品種，中藥）2008年 警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害第十七期（1個品種，中藥）2008年 關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害,36,,第十八期（1個品種）2008年 警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿第十九期（1個品種）2009年 警惕阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎功能損害 第二十期（1個品種）2009年

24、 警惕克林霉素注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 關(guān)注藻酸雙酯鈉注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 第二十一期（1個品種）2009年 警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng) 警惕清開靈注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng) 第二十二期（2個品種）2009年 警惕左氧氟沙星注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng) 警惕雙黃連注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng),37,,挑戰(zhàn),道德方面技術(shù)方面管理方面社會認(rèn)知方面,我愿盡余之能力與判斷力所及，遵守