小細(xì)胞肺癌治療進展

1、小細(xì)胞肺癌治療進展,SCLC在肺癌中的特點,中國發(fā)病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%）發(fā)病和吸煙量、職業(yè)接觸史有關(guān)惡性程度高、預(yù)后惡劣、病程發(fā)展迅速典型全身性疾病——全身性治療Myc基因家族為其主要分子生物學(xué)表現(xiàn)非內(nèi)分泌性內(nèi)分泌腫瘤,小細(xì)胞肺癌在肺癌中的比率,各國家報道不一美國癌癥研究院 18%歐洲 20-25%我國港臺地區(qū) 14%大陸地區(qū)

2、 10-15%,小細(xì)胞肺癌（SCLC）——10-25%,SCLC：生長迅速，轉(zhuǎn)移快， 惡性度高，易早期轉(zhuǎn)移 平均自然生存期僅3-6月 預(yù)后差,SCLC治療的歷史發(fā)展,60年代前： 手術(shù)60年代： 不可手術(shù)，化療70年代： 化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定 手術(shù)+化療

3、（后期） 化療RR：40-50%80年代： 化療+手術(shù)+化療 建立多學(xué)科治療模式 化療RR：60-90%,一、SCLC有關(guān)治療的臨床、生物學(xué)特點,惡性度最高，治療需“強”發(fā)展最快，倍增時間（TD）短75.9天 90%SCLC診斷時已有胸內(nèi)器官、組織侵犯、淋巴道、遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，

4、 局限期：30—40%，廣泛期；60-70% 治療要爭速度，搶跑道，打主動仗， 步步緊跟,小細(xì)胞肺癌診斷時胸外受累情況,,,3. 臨床分期重要：指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后 1973 VASOG（退伍軍人外科管理小組） LD：同側(cè)肺、肺門 、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)，同 側(cè)胸水、對側(cè)縱隔淋巴結(jié) ED：超出上述范圍，心包

5、積液、雙側(cè)胸腔積液 1989 IASLC（國際肺癌協(xié)會） LD：同上+對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié) ED：超出上述范圍,1989 Joseph,I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌細(xì)胞 IIIB 心包積液、心包侵犯 IVA

6、 T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一個轉(zhuǎn)移 M2 腹腔外轉(zhuǎn)移 M3 多臟器轉(zhuǎn)移,Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2

7、N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0IV期； 任何T、任何N、M1,小細(xì)胞肺癌分期程序,完整的病史和體格檢查胸部X-線片和胸部CT氣管鏡檢查腹部B超或腹部CT全身骨同位素掃描腦CT單側(cè)或雙側(cè)骨髓穿刺腫瘤標(biāo)志物：NSE、CE

8、A、LDH、AKP等,4. 化療敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化療劑量：足、強 不足量： 耐藥細(xì)胞株形成，復(fù)發(fā)5. 典型的全身性疾病 全身治療為主，化療是SCLC治療的基石， 適用于各期SCLC6. 多學(xué)科治療在SCLC中的發(fā)展已成為肺癌治療的一種模式,7. SCLC分子生物學(xué)表達和化、放療敏感性相關(guān),SCLC常見的分子和基因異?；?

9、 基因 突變 頻率 Myc DNA擴增、過度表達 10-14% C- myc N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90%

10、 Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、點突變、過度表達 80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因與小細(xì)胞肺癌無關(guān),,,,C-myc：放療抵抗性，復(fù)合型，生長快 myc N-myc: 化療不敏感，浸潤性強 L-myc:

11、有無轉(zhuǎn)移，術(shù)后預(yù)后有關(guān) P53—— 惡性程度、病期、發(fā)展,,8.小細(xì)胞肺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌屬性,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于Kulchitsky細(xì)胞合成、貯存、分泌——神經(jīng)胺類、神經(jīng)肽類 5-HT、ACTH、降鈣素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 監(jiān)測病情發(fā)展Cushing’s 生存期短化療能改善旁癌綜合征，但對神經(jīng)系統(tǒng)綜合征無效,9. SCLC

12、的亞型和治療預(yù)后有關(guān) 純型 ——化療效果好 復(fù)合型（混有大細(xì)胞、鱗、腺型） ——化療療效差10. 異質(zhì)性存在 復(fù)發(fā)純SCLC 35%轉(zhuǎn)型，成為NSCLC 或混有NSCLC的腫瘤

13、 耐藥性?，化療方案也相應(yīng)改變,,11.小細(xì)胞肺癌的預(yù)后,宿主因素 一般狀況 KPS（能自由活動預(yù)后好） 性別（女性預(yù)后好）腫瘤因素 期別（局限期好于廣泛期） 局限期：無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無胸水預(yù)后好 廣泛期：轉(zhuǎn)移器官少、無肝或腦轉(zhuǎn)移預(yù)后好腫瘤標(biāo)志物 乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶增高預(yù)后差分子生物學(xué)因素

14、 Myc、P53,二、化療,是各期SCLC必要的治療手段，與NSCLC相比，化療起主導(dǎo)作用（一）SCLC目前化療特點1. 2-3個藥物聯(lián)合化療已廣泛應(yīng)用2. 化療藥物同時應(yīng)用優(yōu)于序貫應(yīng)用,3. 劑量要足4. 短間歇、序貫性強5. 強化劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量6. 周期性交替方案優(yōu)于單一方案7. 綜合其他療法,（二）化療適應(yīng)征,適用于各期SCLC1. 術(shù)前化療 II期、部分IIIa期 縮小病變范圍、降

15、期——提高手術(shù)全部切除率 控制微轉(zhuǎn)移 ——推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞活力? ——減少術(shù)后播散,表1、 Ⅰ—IIIa期SCLC化療結(jié)合手術(shù)的5年生存率年份 作者 病例數(shù) Ⅰ期(%) Ⅱ期(%) IIIa期(%) 全部(%)1982 Shields 132 23-26 9-31 3.61987

16、 Liao 80 91.7 53.4 27 36.31991 Shepherd 119 51 20 19 39,,,,2. 術(shù)后、放療后 + 化療 包括I期，消滅殘存的癌組織， 提高長期生存率3. III期、IV期4. 治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移

17、,（三）SCLC有效化療藥物,1. SCLC常用化療藥物藥名 緩解率(%) 劑量和用法 主要不良反應(yīng)IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid ?5 骨髓抑制Vumon 5

18、0 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明顯Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脫發(fā) 100mg qd?14~21,

19、 PO 骨髓抑制VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神經(jīng)毒性，便秘,,,,藥名 緩解率 劑量和用法 主要不良反應(yīng)VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制

20、 d1, d8 神經(jīng)毒性NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明顯 d1, d8,

21、 神經(jīng)毒性MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m), d8, d11 胃腸道反應(yīng) ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心臟毒性，脫發(fā)DDP

22、15 90-100 mg/M2 (v)gtt 惡心、嘔吐 d1或分2天, 水化，利尿 聽覺和腎損害,,,,2. SCLC有效的新化療藥物 SCLC新藥的篩選要求：單藥RR?30%（1）喜樹堿及其衍生物 拓樸異構(gòu)酶I抑制劑 CPT-11：100-125mg/M2/周?

23、3次 后期腹瀉 RR：初治 47~57%，復(fù)治 15~41% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天?5天 RR：初治 33~39%，復(fù)治 12~38%,（2）紫杉醇類： 抗有絲分裂藥 泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-1

24、00mg/M2 過敏反應(yīng),（3）健擇，GEM 抗代謝藥物，結(jié)構(gòu)類似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周?2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性?,表2、SCLC新藥的單藥緩解率、毒副反應(yīng)、用法,藥名 RR 毒副反應(yīng)

25、 劑量及用法 初治 復(fù)治泰素 34-68 -- 過敏、心臟、神經(jīng)系 135-250mg/M2,d1泰素帝 28 18-28 過敏、心臟、神經(jīng)系 75-100mg/M2 ,d1健擇 26-30 27

26、 血像毒性反應(yīng)低 1000-1250mg/M2 /周?3次CPT-11 47-57 15-41 中性白細(xì)胞降低、后期腹瀉 100-125mg/M2/周?3次Topotecan 33-39 12-38 白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低 1.5-2mg/ M2/天?5天諾維本 27 13-2

27、7 神經(jīng)炎、中性白細(xì)胞降低、靜脈炎 25-30mg/M2/周?2次,,,,,（四）SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合用藥傾向于和鉑類同用 表3. SCLC有效化療聯(lián)合方案 聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50

28、mg /M2, d1 60-70 不良反應(yīng)少 VCR 1mg /M2, d1IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna與IFO合用

29、 VCR 1mg /M2, d1,,,,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 70-80 對混合型SCLC有益， DDP 80-100 mg/M

30、2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1Vp16（口服）

31、Vp16 100mg qd?21, PO 63.7 適用于復(fù)治、老年， 門診也可應(yīng)用,,,,聯(lián)合方案 緩解率（%）

32、 備注ICE IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,d1 70 V

33、p16 100mg/M2, d1-5EP Vp16 100mg/M2, d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,,,,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注TP Taxol 135-175mg /M2 ,d1

34、 注意預(yù)防Taxol DDP 80-100 mg/M2 ,d1 67-100 過敏反應(yīng) 或CBP 350mg/M2 ,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 93 C

35、BP 350mg/M2 ,d1 NIP NVB 25mg/M2 ,d1,d8 IFO 1.2 g/M2, d1-4 70-80 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,,,,聯(lián)合方案 緩解率（%） 備注CMC+ Vp16 CCNU 70mg

36、/M2 , d1 MTX 25mg /M2 , d2 70 CTX 1g/M2, d2 Vp16 100mg/M2, d1,,,,（五）外周血干細(xì)胞支持下的高劑量化療 （ PBPCS） （ HDCT）,化療療效?：2倍劑量——10倍殺傷力藥物劑量?

37、 毒副作用?；尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制 G-CSF： 提高1.5-2.5倍常規(guī)劑量 PBPCS： 提高 3-6 倍常規(guī)劑量,,應(yīng)用的對象和條件（PBPCS+HDCT）,對化療敏感（SCLC）年齡18-65歲KPS≥90分無重要器官的功能性或器質(zhì)性病變 骨髓功能更為重要,無其他化療反指征，包括急性感染和未控制的慢性化膿性疾病常規(guī)化療1-2周期達到RR至少MR者腦、骨髓轉(zhuǎn)移者除外,PBPC采取的條件

38、,常規(guī)化療動員后，G-CSF 300?g /天×5-6天 (5?g / kg)PBMNC% ≥ 2 ×108/ kg / mlPBWBC ≥10×109/ LCD34+ 細(xì)胞≥2 ×106/ kg / ml,上海市胸科醫(yī)院1997--1999 19例SCLC PBPC

39、S +HDCT 方案： CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2,表4. SCLC的HDCT與CDCT療效比較方案 例數(shù) CR PR RR MST

40、 例 % 例 % 例 % （月）HDCT 19 5 26.3 14 73.3 19 100 22 CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85 8.5PBPCS+HDCT：RR ?，長期生存率？,,,,,,,1例HCRHDCT——手術(shù) 1例T1N0M0，

41、殘留極少量癌細(xì)胞 3例 1例T2N1M0 1例T2N0M0 CDCT——手術(shù) 1例T1N1M0 R（+） 3例 1例T3N1M0 R（+）,,,三. 放療,化療——S期作用點不同

42、 放療——G2、M、G1期化+放： 互補作用，補充殺滅對化療抵抗的癌細(xì) 胞，減少耐藥細(xì)胞,,SCLC放療的新觀念SCLC對放療敏感，但放射總劑量等于NSCLC局限期SCLC應(yīng)及時放療放療排在化療之后一般不用放療增敏劑,局部加用放療，可提高局限期SCLC的緩解率、生存率 文獻報道；單用化療局控率40-50%，+放療局控率70-80%Ⅲ期SCLC以化+放+化為目前典型的治療主要問題；如何綜合放療

43、+化療，以求較佳療效,（一）胸部放療,1991年第六屆世界肺癌會議：綜合13個隨機分組（化+放組與單化組）的研究結(jié)果（2000例局限期SCLC）——RR?，局部復(fù)發(fā)率?，生存率? 化+放 5年生存率 15% 肯定胸部放療地位,化療+放療和單純化療組療效比較,結(jié)果 化療+放療組 單純化療組完全緩解率 63~81% 30~50%部分緩解

44、率 30~35% 11~31%MST（月） 12~22 10~122年生存率 28~40% 14~24%局部復(fù)發(fā)率 28~36% 64~82%,,,,放化療時序：序貫、交替、同步Komaki（美國） 生存率（%） 1年

45、 2年 3年 4年交替 79 39 30 27 同步 93 70 51 46P值 0.01,,,,,Coy：22單位，332例

46、MST 2年生存率 4年生存率 腦M 早放組 21.2(月) 40% 25% 18% （化療d1） 后放組 16.0 (月) 33% 15% 28%（第3療程d1） P值 0.008 &l

47、t;0.05 0.0425,,,,,統(tǒng)計資料表明： 2年生存率 MST 化療1月內(nèi)+放療 15-40% 10.7-20月 化療3-4月+放療 25-30% 12.5-14.6月,,,,傾向于： 化療———

48、及時放療 祛除25%局部復(fù)發(fā)，微轉(zhuǎn)移?， 化療耐藥細(xì)胞? 化療結(jié)束后——?——放療 ? 化療不敏感的殘余癌細(xì)胞?,限制?腫瘤放射量的原因—

49、—正常組織耐受力低正常肺組織耐受放射劑量20Gy， > 20Gy 放射性肺損傷 腫瘤照射量?： 更好殺滅癌細(xì)胞目前 正常組織損傷?：保護腫瘤周圍的正常肺組織,,非常規(guī)分割放療： ※ 超分割、加速超分割、 連續(xù)加速超分割、

50、 同步加量加速超分割、 分段加速超分割 三維適形放射治療 使放射體積與腫瘤體積完全相符 目的：進一步提高腫瘤放射劑量,,超分割放療； 采用每次照射劑量低于常規(guī)分割劑量，但分割次數(shù)增加（Bid或Tid），總治療時間不變、總劑量增加基礎(chǔ)上的照射方法 目的：減

51、少肺損傷，有增敏作用,基本原理；1、每次照射劑量↓，組織耐受性（肺、腎、 脊髓）↑2、每次照射劑量↓，氧增強比值↓ ，乏氧 細(xì)胞敏感性↑3、照射次數(shù)↑，腫瘤細(xì)胞自我增敏↑,超分割放療：1.2 Gy Bid ? 5天/周 ? 6周=72Gy (1.1~1.5 Gy) (6~8周) 常規(guī)： 2 Gy qd ? 5

52、天/周 ? 6周=60GyM.D.Anderson腫瘤中心：超分割放療+4-6周期化療，2年生存率36%,目前關(guān)于非常規(guī)分割放療的利弊 仍在討論中 療效似有提高 但仍需大規(guī)模、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗研究,（二）腦預(yù)防性照射,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：25-37% 80%（存活2年）

53、 腦轉(zhuǎn)移 未PCI：228例 22%Bunn 583例 PCI：355例 8%,,Arriagada 294例，放化療后達CR者 腦轉(zhuǎn)移 5年生存率未PCI 67%

54、 22% PCI 40% 29% P值 0.05,,,,,1980~1993：國外五組腦PCI研究結(jié)果 腦轉(zhuǎn)移?，生存率未提高目前傾向： 原發(fā)灶獲CR，治療結(jié)束無病期， 再行腦PCI 肺部病變未控制無意義,四：手術(shù)治療,（一）SCLC手術(shù)治療的歷史

55、 1. 60年代前：手術(shù)治療為主 M.D.Anderson：368例 5年生存率：0.2%,2. 60-70年代：否定了手術(shù) MSK 回顧報道 1931-1971病例 僅7%可切除腫瘤 僅2例生存超過5年

56、 146例可手術(shù)切除但未切除者與41例手 術(shù)切除比較，生存期無差異,BMRC：隨機比較了手術(shù)和放療的療效,,,,,組別,例數(shù),中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,,手術(shù),放療,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4,+生存期有顯著差異(p=0.04),治療方法與生存率,,3. 70-80年代 LIAO 回顧報道 143例（1957-1976）,1982:Sh

57、ield 隨機分析 148例 （1）,1982:Shield 隨機分析 148例 （2）,期別與生存率 5-yrs( %) T1N0M0 59.5 P<0.001 T1N1M0 31.3 T2N0M0

58、 27.9 T2N1M0 9 T3orN2 3.6,LIAO: 前瞻性分析 100例治療方法與生存期（上海胸科醫(yī)院，1986）,,總的5年生存率36.3%I期5年生存率為53.4%，III期為31.4%甲組I期5年生存率高達91.7%,多倫多大學(xué)報道：,化療后手術(shù)切除與適應(yīng)手術(shù)而未切除的患者比較，生存率有顯著差異I期SCLC先化療后手術(shù)比化療聯(lián)

59、合胸部放療獲得更高的生存期II、III期者與其他適應(yīng)手術(shù)但未做手術(shù)的患者相比，生存無差異,上述研究說明,單手術(shù)效果差手術(shù)聯(lián)合化療能延長生存期手術(shù)聯(lián)合化療與期別明顯相關(guān) 80年代：選擇性手術(shù)，結(jié)合化療，綜合治療,（二）手術(shù)與化療的關(guān)系,手術(shù) 化療化療 手術(shù)化療 手術(shù) 化療,,,,,1. 手術(shù)后化療（5年生存率）：,,2.化療后手術(shù) 療效、切除

60、率、病理緩解率,2.化療后手術(shù)(生存率),,化療后手術(shù)與手術(shù)后化療的比較,前瞻研究110例（上海市胸科醫(yī)院）,P無意義,化療后手術(shù)優(yōu)于手術(shù)后化療,SCLC的特性：全身性、發(fā)展快、廣泛轉(zhuǎn)移多程聯(lián)合化療的有效率＞80%化療后病理變化: LING （48例） 腫瘤消失： 鏡下腫瘤殘余 變性壞死 輕度退變 化療≥2周期，P

61、CR↑,化療后手術(shù)的死亡率和并發(fā)癥,化療后手術(shù)的死亡率為0—10% 與因其他指征行肺切除的預(yù)期結(jié)果相比，沒有死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率的升高,（三）術(shù)后輔助化療周期,,（四）周圍型孤立結(jié)節(jié)的手術(shù),,周圍孤立結(jié)節(jié)手術(shù)效果好于中央型，其中I期更好,但此類型少,（五）手術(shù)治療的指征,TNM I期 可行根治性切除 再化療TNM II期 先化療再手術(shù) *先手術(shù)再化療

62、IIIA期 化療達CR、PR，再手術(shù),五. 小細(xì)胞肺癌生物治療的進展,80年代 BCG80末-90年代 IFN90年代 IFN IL-II 樹突狀細(xì)胞21世紀(jì) 生物治療為研究重點,生物治療的分類,主動免疫療法 非特異性 BCG IFN IL2 特異性

63、 腫瘤抗原被動免疫療法 抗體 單克隆 、多克隆抗體 細(xì)胞 TIL LAK 間接療法 抑制生長因子或血管生長因子,生物學(xué)治療的常用方法,與化放療同時用化放療后維持治療 IFN 300--600IU BIW-TIW I.H

64、 4-6月 IL2 50-200IU BIW-TIW I.H,,生物治療有效的報道,RR ST Cohen 隨機 胸腺素V 60mg/m2 ↑Mattson 隨機 λIFN 延長CR時

65、間Clamon HD-IL2 21%Zaragonlitis 隨機 aIFN+CT CR ↑ ↑ 2000 Ruotslainen 隨機 aIFN 300-600u ↑ ↑

66、 p:ns,生物治療無效的報道,1980 STOG 隨機 BCG 化放療 同時 1988 Scher 隨機 胸腺素V 化放療 同時 1999 Halme 隨機

67、 aIFN 化放療 同時 1999 Ruotslainen 隨機 aIFN 化放療后維 持治療,六. 老年小細(xì)胞肺癌的治療,特點 老年占一定比例年齡＞63 危險性增加3倍器官功能差，耐受力低伴有與吸煙量有關(guān)的疾病

68、75--80% COPD：45%心理、社會耐受力低 對策：結(jié)合生理年齡 綜合全面考慮 劑量適當(dāng),老年SCLC化療：EC,七. 復(fù)發(fā)和進展小細(xì)胞肺癌的治療,復(fù)發(fā) MST 2-3 Mo EP挽救治療 12--50% 短期內(nèi)復(fù)發(fā)治療效果差 長期完全緩解復(fù)發(fā)者，初治藥物有效率＞