抗真菌藥對卡馬西平血藥濃度的影響

1、抗真菌藥物對卡馬西平血藥濃度的影響,,目錄,背景文獻(xiàn)閱讀總結(jié),卡馬西平,卡馬西平是一種常見精神性藥物，具有膜穩(wěn)定作用， 能降低神經(jīng)細(xì)胞膜對Na+和Ca2+的通透性， 從而降低細(xì)胞的興奮性， 延長不應(yīng)期；也可能增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。經(jīng)肝臟P450 3A4同工酶代謝，并能通過誘導(dǎo)P450 2C9活性誘發(fā)自身代謝，主要代謝產(chǎn)物10, 11-環(huán)氧化卡馬西平。,氟康唑,說明書：氟康唑是P450 2C9的強(qiáng)效抑制劑，其作用機(jī)制主要為高

2、度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。說明書中未提及與卡馬西平的藥物相互作用，提出與苯妥英鈉合用時(shí)，可使苯妥英鈉的血藥濃度升高，故需監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度。,氟康唑-具有潛在的誘導(dǎo)卡馬西平中毒的風(fēng)險(xiǎn),病例一：一名智力低下且有癲癇發(fā)作病史的33歲白人男性患者使用氟康唑后出現(xiàn)了卡馬西平毒性昏迷，患者服用卡馬西平數(shù)年并保持穩(wěn)定的血藥濃度。他因懷疑念珠菌感染引起皮疹百使用氟康唑治療。在卡馬西平中毒入

3、院后，卡馬西平和氟康唑均被停藥直到卡馬西平濃度下降到治療范圍，再次使用時(shí)未發(fā)生不良事件?？R西平由細(xì)胞色素P450 3A4同工酶代謝，氟康唑由腎代謝但已證實(shí)其抑制CYP 3A4酶。所以得出結(jié)論：氟康唑通過抑制CYP3A4同工酶影響卡馬西平的代謝。,Potential fluconazole-induced carbamazepine toxicity. Ann Pharmacother, 1999，33(7

4、-8):790-2,氟康唑-誘導(dǎo)卡馬西平中毒,病例二：一個(gè)有部分耐藥癲癇的29歲女性多年來一直在使用卡馬西平(CBZ)1600mg/d、拉莫三嗪(LTG)400mg/d、巴比沙隆(BSC)100mg/d，期間未出現(xiàn)副作用。因出現(xiàn)股癬伴犬小孢子菌感染而使用氟康唑150mg/d治療，在第一天早上8：00使用氟康唑治療后，患者偶然注意到上午出現(xiàn)了轉(zhuǎn)頭時(shí)有輕度視力模糊和頭暈的癥狀，癥狀逐漸加重，在使用氟康唑第11天開始出現(xiàn)嚴(yán)重的復(fù)視、眼震伴幻視

5、、惡心、嘔吐和步態(tài)不穩(wěn)。測得BSC和LTG在使用氟康唑后幾乎無變化，但卡馬西平血藥濃度上升至有毒范圍，血液結(jié)果顯示γ-GT的輕度增加和血細(xì)胞計(jì)數(shù)不顯著下降。氟康唑停藥24小時(shí)后，凝視誘發(fā)眼震及其它所有神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀消失，卡馬西平血漿濃度恢復(fù)正常水平。,Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepine toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-6

6、23.,氟康唑抑制細(xì)胞色素P450 3A4和2C9同工酶，可作用于卡馬西平和苯妥英鈉。,氟康唑-誘導(dǎo)卡馬西平中毒,Clinical evidence of fluconazole-induced carbamazepine toxicity. J Neurol, 2004, 251 : 622-623.,氟康唑-在躁郁癥患者中的相互作用,病例三：一例患有躁郁癥的40歲女性因頭暈、復(fù)視兩天來我院就診，該患者10年來接受卡馬西平600mg/

7、d的治療，入院前16天測血藥濃度為7.3mg/dl，在其治療范圍內(nèi)。四天前患者因?qū)m頸真菌感染使用氟康唑150mg/d治療，2天后出現(xiàn)復(fù)視、惡心、嘔吐和眩暈并逐漸加重，測卡馬西平的濃度增長了兩倍，為18mg/dl，其治療范圍為5-10mg/dl。氟康唑停藥一天后，患者報(bào)告她的癥狀消失，神經(jīng)系統(tǒng)檢查恢復(fù)正常，5天后卡馬西平濃度恢復(fù)為9mg/dl，考慮其不良反應(yīng)發(fā)生最可能因?yàn)榭R西平與氟康唑共同給藥相關(guān)。,伏立康唑,說明書：伏立康唑通過細(xì)胞色

8、素P450同工酶代謝，包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度?？R西平和苯巴比妥（潛在的CYP450誘導(dǎo)劑）：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用。,伏立康唑,研究認(rèn)為，卡馬西平對伏立康唑的影響與患者本身攜帶的變異等位基因CYP2C19*17相關(guān)，若患者攜帶該單等位基因，則其伏立康唑與正常代謝患者相比可減少高

9、達(dá)50%從而導(dǎo)致治療失敗。,CYP2C19*17/*17 patient comedicated with carbamazepine. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011, 74(1):205-206.,一62歲急性白血病的白人女性患者入院化療，化療后出現(xiàn)真菌感染，CT掃描提示肺、肝、脾病變，因接合菌也可能是致病菌，故使用口服伏立康唑200mg/bid（負(fù)荷劑量400mg）加兩

10、性霉素B治療，治療第5天測伏立康唑濃度小于0.3mg/L（治療濃度需達(dá)至2-5mg/L），故加量至6mg/kg即510mg負(fù)荷劑量，維持劑量425mg/bid，四天后再次測量，伏立康唑濃度仍低于標(biāo)準(zhǔn)濃度，為0.5mg/L，因此停用伏立康唑改用卡泊芬凈，病原學(xué)結(jié)果回報(bào)為熱帶念珠菌時(shí)停用兩性霉素B。本患者伏立康唑的濃度極低的原因?yàn)樵摶颊邽榧兒献覥YP2C19 * 17 / * 17超快速代謝基因型，使卡馬西平對其誘導(dǎo)增加。雜合的 CYP2C

11、19*17基因型在白種人中占20%，理論上講，若雜合子占20%，則純合子占4%，但并沒有數(shù)據(jù)表明純合子為主體。,伏立康唑,伊曲康唑,說明書：伊曲康唑及其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑均為CYP3A4的抑制劑。本品可能降低通過CYP3A4代謝藥物的清除率，這些藥物在與本品合用時(shí)其血藥濃度升高。CYP3A4的誘導(dǎo)劑可能降低伊曲康唑的血藥濃度。此類藥物和本品合用時(shí)，可能影響本品的療效。因此，不推薦這些藥物和本品同時(shí)使用。,伊曲康唑,眾所周知，卡馬西

12、平是一個(gè)酶誘導(dǎo)劑，15天前開始使用?？R西平停藥20天后，伊曲康唑給藥4小時(shí)后測得濃度接近治療范圍的下限，這個(gè)可能的相互作用機(jī)制涉及了肝微粒系統(tǒng)酶的誘導(dǎo)。,Possible interaction between phenobarbital, carbamazepine and itraconazole. Drug Saf, 1993, 9(4):309-11.,卡泊

13、芬凈,說明書：體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈對于細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。當(dāng)本品與其他藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時(shí)使用時(shí)，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前取得的數(shù)據(jù)顯示在卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機(jī)理更象一種攝取轉(zhuǎn)運(yùn)

14、過程，而不是代謝。因此，當(dāng)本品與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量。,兩性霉素B,兩性霉素B不經(jīng)肝臟代謝，以原形形式由腎臟緩慢排泄，其不作用于細(xì)胞色素P450酶系。兩性霉素B的藥物相互作用是可預(yù)知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂所致。,總結(jié),唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或作為細(xì)胞色素P450的底物，或作用于P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的。卡馬西平與唑類藥物合用

15、會使唑類藥物的濃度降低，而同時(shí)使自身藥物濃度增加，易誘發(fā)卡馬西平毒性，故說明書及文獻(xiàn)研究中均不推薦兩藥合用，若需合用，則要監(jiān)測血漿濃度。棘白菌素類不會誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝，卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機(jī)理更象一種攝取轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而不是代謝，當(dāng)卡泊芬凈與卡馬西平同時(shí)使用時(shí)，建議給予卡泊芬凈70mg劑量。兩性霉素B的藥物相毒作用是可預(yù)知的，主要是由于腎毒性和電解質(zhì)紊亂所致。給予臨床醫(yī)生建議，使用對卡馬西平影響最小的卡泊芬