新生兒壞死性腸炎

1、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎,開封市兒童醫(yī)院外科景登攀,新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(Neonatal necrotizing enterocolitis ,NEC),臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)； 腹部X線平片以動力性腸梗阻，腸壁囊樣積氣，門靜脈積氣為特征； 病理以回腸遠端和結(jié)腸近端的壞死為特點。本病在近20年來有增加趨勢，主要是NICU的建立，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒存活率增高，故本病發(fā)生率也隨之增加。在極低出生體重兒中，死于N

2、EC的患兒占早產(chǎn)兒死亡總數(shù)的10%。,極低出生體重兒的NEC發(fā)病率 荷蘭 6% ( 4%疑診、 2%確診) 美國 27% (17%疑診、10%確診) 加拿大 10% (確診) 澳大利亞 13% (17%疑診、10%確診)據(jù)報道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4% （1~6%）,危險因素,早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動靜脈插管術(shù)低溫休克

3、缺氧,先天心 （如PDA等）紅細胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形喂養(yǎng)過多、增加過快,鼻—空腸喂養(yǎng)高滲配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院,【病因與發(fā)病機制】,目前對NEC的病因與發(fā)病機制還未完全明了，認為NEC是未成熟腸道受細菌及其他多種因素單一或共同作用引起的粘膜病理改變。早產(chǎn)免疫因素 新生兒特別是早產(chǎn)兒腸內(nèi)T淋巴細胞數(shù)量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原體及其毒素易進入腸道內(nèi)，發(fā)生感染。,腸上

4、皮屏障不成熟 不成熟的腸道對高分子物質(zhì)有較高的通透性，因此新生兒腸道對細菌等病原體也易通透，促進細菌附著于腸上皮。當腸粘膜屏障受破壞時，腸內(nèi)細菌可穿過腸壁進入血液或腸系膜淋巴結(jié)，引起敗血癥。 腸腔發(fā)育不成熟 分泌的胃酸較少，小腸表面微絨毛少，各種消化酶分泌少，酶的活性低，對各種毒素的水解能力下降，故腸道易受損害。胃腸蠕動能力差，食物易滯留，使細菌易滋長，造成食物發(fā)酵、腸脹氣。,喂養(yǎng)過度 大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。加奶

5、過快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加。奶液配制過濃，滲透壓過高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L可損傷腸粘膜致壞死。高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進入胃腸道可能損傷腸粘膜。,感染目前不少學(xué)者認為細菌感染是產(chǎn)生NEC的主要原因。與本病有關(guān)的有克雷白氏桿菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌和一些其他腸道致病力不高的細菌，還有

6、病毒與真菌〔見表〕。,新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)，過度繁殖的某種腸道菌群較易侵入腸粘膜引起炎癥。炎癥介質(zhì)可激活血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子（TNF）和其他細胞因子，與前列腺素等參與誘發(fā)NEC的共同通道導(dǎo)致腸道損傷。內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細胞三烯（LT）釋放，引起局部動脈收縮致缺血。克雷白氏桿菌等細菌在

7、糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣。部分持不同意見學(xué)者認為細菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染。,缺氧缺血一向認為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺血缺氧是發(fā)病的重要原因。因為新生兒窒息時，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺血缺氧，腸粘膜受損害，最終導(dǎo)致NEC。有人持不同意見，他們認為腸壁缺血缺氧可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細菌與

8、內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細血管及其內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導(dǎo)致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC。,血管內(nèi)皮細胞,血管平滑肌細胞,L-精氨酸 NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,,,可溶性鳥苷環(huán)化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,,,,,,,Ca++,,血管舒張,NO擴張血管平滑肌的機制,再灌注損傷 新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍

9、血管插管、快速交換輸血、紅細胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機體或某一器官缺血缺氧，恢復(fù)后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷。,新進展,最近國外研究NEC的發(fā)病機制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。 PAF的生物學(xué)特征： PAF是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié)。 PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完

10、全失去活性 。,PAF的生物效應(yīng)：促進血小板、中性粒細胞聚集；釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物；促使血管擴張和通透性增加；參予血栓形成、低血壓、肺動脈高壓，胃腸粘膜損害等疾病的炎癥反應(yīng)過程。,PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細胞膜表面PAF-R結(jié)合后，通過磷脂酰肌醇降解途徑，使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應(yīng)。動物實驗表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞

11、死，而PCR檢測發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%。,PAF引起腸壞死的作用機制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達與NF-kB轉(zhuǎn)錄,粘附分子 在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細胞粘附為特征的急性炎癥反應(yīng)，而粘附分子白細胞β2整合素在炎癥反應(yīng)中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用?；钚匝?PAF可

12、通過蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧 ，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用。,白三烯、兒茶酚胺、補體和磷酯酶A2（PLA2） PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導(dǎo)產(chǎn)生白三烯和去甲腎上腺素，而導(dǎo)致血管收縮，引起腸損傷。 PAF激活補體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成。 PLA2參與多種炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)PAF合成。TNF-α表達與NF-kB轉(zhuǎn)錄 在PAF和TNF-α介導(dǎo)下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，

13、可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)。,小結(jié),早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過激活其他炎性介質(zhì)和細胞因子，在NEC連鎖反應(yīng)中起重要作用。因此，開發(fā)和應(yīng)用選擇性強、效價高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預(yù)防和治療NEC的最有效途徑。,【病理】,病理變化主要部位在回腸未端與升結(jié)腸近端，腸腔充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可有不同程度積氣，可見粘膜水腫、出血、潰瘍。鏡下粘膜呈凝

14、固性壞死、粘膜下層有彌漫性出血或壞死，嚴重者整個腸壁壞死，可伴有腸穿孔和腹膜炎。,【臨床表現(xiàn) 】,本病多見于早產(chǎn)兒，男多于女，生后2～3周內(nèi)發(fā)病，以2～10天為高峰，也有24小時內(nèi)發(fā)病或生后2個月才發(fā)病。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃潴留，重者伴有中毒性腸麻痹。腹脹 常為首發(fā)癥狀，先有胃潴留然后出現(xiàn)腹脹如鼓，腹壁發(fā)亮，伴有腹膜炎時，腹壁發(fā)紅發(fā)亮，腸鳴音減少或消失。嘔吐 嘔吐物可呈咖啡樣或帶膽汁。腹瀉、血便 開始時為水樣便，1～2天后可

15、排血便，可呈鮮血、果醬樣或便中帶血絲。輕癥僅有隱血陽性。腹瀉次數(shù)不一，一天多達10多次不等。全身癥狀 體溫可有低熱或不升、拒食、反應(yīng)差，常出現(xiàn)呼吸暫停，心動過緩，嚴重時可出現(xiàn)紫紺、黃疸、皮膚出現(xiàn) 瘀斑、酸中毒及休克。并發(fā)癥 嚴重時可并發(fā)敗血癥、腸穿孔、腹膜炎。,【 X線檢查 】,腸管呈中度擴張，腸腔內(nèi)可能有多個細小液平面；腸壁內(nèi)出現(xiàn)積氣，表現(xiàn)為局部密集的小泡沫透亮區(qū)，稱為腸壁囊樣積氣；門靜脈積氣影，自肝門脈處呈向上的樹枝樣透

16、亮影，可于4小時內(nèi)消失；氣腹則表示腸穿孔；腹腔積液表示腹膜炎。,【 NEC的分期】,Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見表）。,NEC的Bell分期標準,IA期－可疑NEC,全身癥狀 ：體溫不穩(wěn)定、呼吸暫停、心率減慢、嗜睡腸道癥狀：飼喂前胃潴留增加、輕度腹脹、嘔吐、大便潛血（＋） 放射線的癥狀：正?；蚰c擴張，輕度腸梗阻治療：NPO，在培養(yǎng)之前使用抗生素三天.,IB期－臨床NEC,全身癥狀：同IA期 腸道癥狀：

17、直腸中排出鮮血 放射前癥狀：同IA期 治療：同IA期,ⅡA期－確診NEC（輕度）,全身癥狀：同IA期 腸道癥狀：同IA期，加上腸鳴音消失，腹部壓痛+/- 放射學(xué)癥狀：腸擴張，腸梗阻，腸積氣征 治療：NPO，在24~48小時內(nèi)如果檢查是正常的，抗生素使用7~10天,ⅡB期－確診NEC（中度）,全身癥狀：同ⅡA期，加上輕度代謝性酸中毒，輕度血小板減少癥 腸道癥狀：同ⅡA期，加上腸鳴音消失，明確的腹部觸痛，+/-腹部蜂窩織炎或右下

18、1/4腫塊放射學(xué)癥狀：同ⅡA期，加上門靜脈積氣，+/-腹水 治療：NPO，抗生素使用14天，碳酸氫鹽糾正的中毒,ⅢA期－進展期NEC,全身癥狀：同ⅡB期，加上低血壓，心率慢，嚴重的呼吸暫停，混合性酸中毒，DIC，中性粒細胞減少癥腸道癥狀：同ⅡB期，加上腹膜炎的癥狀，明顯的觸痛，及腹脹放射學(xué)癥狀：同ⅡB期，加上明確的腹水表現(xiàn) 治療：同ⅡB期，加上200ml/kg液體，正性肌力的藥物應(yīng)用，機械通氣治療，放液性腹穿刺術(shù)。,ⅢB期－進

19、展期NEC,全身癥狀：同ⅢA期 腸道癥狀：同ⅢA期 放射學(xué)癥狀：同ⅡB期，加上氣腹 治療：同上，加上外科干預(yù),我們新生兒外科臨床對NEC進行了分期治療，即將新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎分為 I、Ⅱ、Ⅲ期給予相應(yīng)的診斷與治療 ：I期為早期 NEC，臨床NEC,早期NEC的發(fā)現(xiàn)和及時治療對于預(yù)后至關(guān)重要。此期臨床特點有：1．臨床表現(xiàn)：有窒息或缺氧史，體溫不穩(wěn)，呼吸不規(guī)則，心動過緩，拒乳，嘔吐物含 膽汁或血性液，輕度腹脹，大便潛血陽性。2．

20、腹部x線為非特異性改變，胃腸道動力性充氣擴張伴淺小散在液平，選擇性腸管積氣，結(jié)腸氣少或無氣。,此期為內(nèi)科保守治療的最佳時期，治療方面 ：(1)絕對禁食，時間不少于5天，腹脹較重者應(yīng)給予持續(xù) 胃腸減壓，使病變腸管充分休息，直至腹脹消失，大便潛血轉(zhuǎn)陰。 (2)全靜脈營養(yǎng)支持。(3)少量輸新鮮血漿 ，有助于提高抵抗力，部分病情較重的患兒可以考慮。(4)選擇有效抗生素。(5)使用多巴胺改善腸道微循環(huán)，用量按5—10ug·kg/min,

21、Ⅱ期為中期NEC，活動nec,此期NEC多能得到臨床確診：在 I期基礎(chǔ)上 ，腹脹進一步加重，大便潛血持續(xù)陽性或肉眼可見的胃腸道出血，x線可見腸管擴張明顯，腸間隙增寬 ，腸壁積氣或門靜脈積氣。對于 Ⅱ期NEC應(yīng)嚴密觀察，若少量腸壁積氣，無固定僵硬 腸袢，一般情況較好 ，可內(nèi)科保守治療，每6-12小時攝腹部立臥位片,有下列情況者考慮為Ⅲ期 NEC，即晚期NEC，危重NEC,應(yīng)積極選擇手術(shù)：(1)經(jīng)內(nèi)科保守l2—24小時無效，病情進一步惡化，

22、酸中毒不能糾正，出現(xiàn)中毒性休克，甚至DIC者。(2)動態(tài)觀察腹部x線示腸梗阻或出現(xiàn)固定僵硬腸袢，固定僵硬腸袢是腸管壞死，失去活力的表現(xiàn)。(3)廣泛腸壁積氣或門脈積氣是病情危重或預(yù)后不良的征兆。(4)有腹部壓疼、腹壁紅腫 、腸鳴音消失等腹膜炎表現(xiàn)者。(5)大量消化道出血。(6)氣腹。(7)腹腔穿刺液呈棕褐色或有腸內(nèi)容物，提示有腸壞死或穿孔。,【實驗檢查】,血常規(guī) 白細胞增高，核左移，血小板減少。大便常規(guī)與培養(yǎng) 鏡下可見數(shù)量不等的

23、紅細胞與白細胞，隱血試驗陽性，細菌培養(yǎng)陽性率約30-40%，以埃希氏大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌多見。血培養(yǎng) 大多為革蘭氏陰性桿菌，與大便培養(yǎng)結(jié)果大致相同。血生化 嚴重時可有代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，敗血癥時可有CRP持續(xù)升高。腹腔液培養(yǎng) 腹腔穿刺或手術(shù)時取腹腔液作培養(yǎng)，陽性率高。,腹部B超檢查：有時可見肝實質(zhì)及門脈內(nèi)間 歇出現(xiàn)氣體栓塞；有時還可

24、 見腹水及炎性團塊。紅細胞膜表面的隱性抗原（TFC）陽性，有助于早期診斷。有報道，NEC最早癥狀出現(xiàn)前的8~28小時內(nèi)呼吸中的氫氣（H2）含量顯著升高。,【診斷與鑒別診斷】,凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因應(yīng)密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹腹瀉時應(yīng)立即做腹部平片并行大便隱血試驗，這對早期診斷有幫助，必要時可做腹部平片動態(tài)觀察，這是確診NEC最重要的方法。,臨床上應(yīng)與下列疾病相鑒別：

25、中毒性腸麻痹；機械性小腸梗阻；先天性巨結(jié)腸；腸扭轉(zhuǎn)；自發(fā)性胃穿孔；胎糞性腹膜炎；新生兒出血癥。 可根據(jù)NEC臨床典型癥狀與體征，放射影像學(xué)檢查進行鑒別診斷。,【預(yù)防】,提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性較高，是預(yù)防NEC的最好乳品。對早產(chǎn)兒特別是低出生體重兒，應(yīng)采用謹慎的每次少量增加進乳量的喂養(yǎng)方法。對易患NEC的新生兒每日增加的奶量不能超過40~60ml/ kg ，每日總奶量不能超

26、過150ml/kg。NEC流行期保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生，做好消毒隔離措施，防止交叉感染。,藥物腎上腺皮質(zhì)激素：對產(chǎn)前母親應(yīng)用皮質(zhì)激素有預(yù)防NEC作用，有報道對母親產(chǎn)前未接受皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后進行激素治療（地塞米松 2mg/kg.D，IV）可明顯降低NEC的發(fā)病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA與IgG)可降低NEC發(fā)病率。但靜脈用丙球無預(yù)防作用?？诜咕兀罕M管有口服氨基糖甙類抗生素預(yù)防NEC的報道，但對其療

27、效有爭議，大多主張不用，以免產(chǎn)生耐藥菌株，反而有害。 有報道新生兒在開始喂養(yǎng)前48小時預(yù)防性口服萬古霉素可降低NEC發(fā)病率。,【治療】,禁食對可疑的NEC的患兒應(yīng)開始禁食，禁食時間應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況而確定。輕癥5～10天，重癥需要禁食2周或更長，同時立即插胃管，進行胃腸減壓。待腹脹消失后可開始試喂，以新鮮母乳為宜，或1：1配方奶，從少量（3～5ml/次）開始，逐漸加量。喂奶前先抽胃內(nèi)容物，如有積乳，可停喂1次，或減少原來喂奶

28、量。在喂養(yǎng)過程中，如有腹脹，嘔吐等癥狀復(fù)發(fā)，需再禁食。至癥狀消失后再從頭開始喂奶，有時需要反復(fù)多次。,靜脈補充液體與營養(yǎng) 禁食期間液體與營養(yǎng)物質(zhì)需從靜脈補充，液體量約為100~150ml/kg.D，病初熱卡為50kcal/kg.D，逐漸增至60~80kcal/kg.D。營養(yǎng)物質(zhì)包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳，電解質(zhì)與微量元素等?？股?可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用敏感抗生素，針對腸道桿菌可應(yīng)用廣譜的β－內(nèi)酰胺類抗生素如哌拉西林他唑巴坦

29、。如培養(yǎng)為耐藥金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，可選用萬古霉素（20~30mg/kg.D）靜滴。,抗休克治療 出現(xiàn)休克時可用生理鹽水，低分子右旋糖酐(10ml/kg)、血漿(10ml/kg)、 白蛋白(1g/kg)擴容，多巴胺、多巴酚丁胺(均為5 ～ 10μg/kg.min)維持血壓。腎上腺皮質(zhì)激素 地塞米松（0.5～1mg/kg,每6～8小時一次），可阻滯血管舒緩素、防止產(chǎn)生激肽以終止內(nèi)毒素休克的發(fā)展。,支持療法 全血(10ml

30、/kg)、血漿(10ml/kg)或靜脈丙種球蛋白(400 ～ 1000mg/kg) 。其他 出現(xiàn)呼吸衰竭時要用呼吸機支持治療，要維持酸堿平衡，糾正電解質(zhì)紊亂，貧血者要輸血。輸血或血漿時應(yīng)注意輸血后發(fā)生溶血的危險。PAF拮抗劑為今后治療NEC最有效途徑。,外科指征發(fā)生氣腹時，提示有腸穿孔，除個別小量氣腹且病情有好轉(zhuǎn)者，均應(yīng)立即手術(shù)治療；腹膜炎癥狀體征明顯，腹壁有明顯紅腫時，常示有腸壞死或有膿腫，應(yīng)考慮手術(shù)治療。內(nèi)科保守治療后

31、病情繼續(xù)惡化，酸中毒、休克不能糾正，甚或出現(xiàn)DIC時。,手術(shù)多以剖腹探查為主，根據(jù)腸管壞死情況決定腸造瘺或進行腸切除腸吻合，近年來，有報道對極低出生體重兒NEC合并消化道穿孔不能耐受手術(shù)者，可先行腹膜引流術(shù)，病情穩(wěn)定后再考慮是否剖腹探查。西班牙一家醫(yī)療中心對一組NEC合并氣腹、腹膜炎重癥患兒，均首先采用腹膜引流，存活率達到82%，存活病例中64%只需腹膜引流不需剖腹手術(shù)，認為NEC合并氣腹應(yīng)首先采用腹膜引流，需要剖腹手術(shù)病例，應(yīng)待生命穩(wěn)