第6章精神神經(jīng)疾病治療藥模板

1、第六章精神神經(jīng)疾病治療藥Psychotherapeutic Drug,精神病是由于人體內(nèi)外各種有害因素引起的大腦功能紊亂，導致知覺、意識、情感、思維、行為和智能等障礙的一類疾病，特點是心理狀態(tài)的異常，表現(xiàn)為各種各樣的精神癥狀。神經(jīng)癥又稱神經(jīng)官能癥或精神神經(jīng)癥。是一組精神障礙的總稱，包括神經(jīng)衰弱、強迫癥、焦慮癥、恐怖癥、軀體形式障礙等等，患者深感痛苦且妨礙心理功能或社會功能，但沒有任何可證實的器質(zhì)性病理基礎(chǔ)。,抗精神失常藥,根據(jù)其作

2、用特點和臨床應用可分為四類：抗精神病藥（Antipsychotic drugs）或稱抗精神分裂癥藥，主要用于各種精神分裂癥，使病人恢復正常理智。抗抑郁藥（Antidepressant drugs）治療抑郁癥，主要用于改善患者過分低落的情緒。 抗焦慮藥（Antianxiety drugs），主要用于消除緊張和焦慮狀態(tài)及改善睡眠?？乖昕袼?Antimanic drugs)，治療躁狂癥，主要用于治療病態(tài)的情感活動過度高漲。,第一節(jié)

3、 經(jīng)典的抗精神病藥 Antipsychotic Drugs,1952 法國外科醫(yī)生 Henri Laborit,異丙嗪,抗過敏藥鎮(zhèn)靜,氯丙嗪,Pierre Deniker（1907-1987），神經(jīng)科專家1952，Smith Kline公司1954，氯丙嗪作為抗精神病藥首次上市1964, 5000萬次被使用治療,氯丙嗪,抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型經(jīng)典的：DA1.吩噻嗪類；2.硫雜蒽

4、類（噻噸類）；3.丁酰苯類；4.苯酰胺類；非經(jīng)典的：DA2/5-HT1.二苯并氮雜卓類；2.其他類。,抗精神病藥的作用機制,中腦-邊緣和中腦-皮質(zhì)通路：與精神、情緒、情感有關(guān)黑質(zhì)-紋狀體通路：運動協(xié)調(diào)結(jié)節(jié)-漏斗通路：調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,激動劑和拮抗劑,,精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，使腦部多巴胺過量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。 藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。,錐體外系副作用（P97

5、）,1.急性肌張力障礙（最早）2.震顫麻痹綜合癥（帕金森副作用） （治療1-2周出現(xiàn)）3.靜坐不能 （治療1-2月出現(xiàn)）4.遲發(fā)性運動障礙 （多見于持續(xù)應用幾年后）,發(fā)生率為25%-60%,經(jīng)典藥物按化學結(jié)構(gòu)分為4類: 1. 吩噻嗪類 2. 硫雜蒽類(噻噸類) 3. 丁酰苯類 4. 苯酰胺類,一、吩噻嗪類,氯丙嗪的結(jié)構(gòu),N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺（冬眠靈）,鹽酸氯丙嗪的物理性質(zhì),白

6、色或乳白色結(jié)晶性粉末有吸潮性，易溶于水、乙醇、氯仿，不溶于苯、乙醚；,在空氣中放置，氧化漸變?yōu)榧t棕色。 氧化生成醌式化合物 注射劑需加入抗氧劑，避光保存。服用后在強日光下也可引起氧化反應，導致光毒化過敏反應。 病人服用后減少戶外活動，避免日光照射。,鹽酸氯丙嗪的化學性質(zhì),代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化（3、7和8位）、10位N或側(cè)鏈N-脫烷基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅

7、尿中就存在20多種代謝物，其中7-羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。,適應癥,1.治療精神?。河糜诳刂凭穹至寻Y或其他精神病的興奮騷動、緊張不安、幻覺、妄想等癥狀，對憂郁癥狀及木僵癥狀的療效較差。 2.鎮(zhèn)吐：幾乎對各種原因引起的嘔吐，如尿毒癥、胃腸炎、癌癥、妊娠及藥物引起的嘔吐均有效。也可用于治療頑固性呃逆，但對暈動病嘔吐無效。3.低溫麻醉及人工冬眠：用于低溫麻醉時可防止休克發(fā)生。與異丙嗪和哌替啶合用于人工冬眠

8、。4.與鎮(zhèn)痛藥合用，治療癌癥晚期病人的劇痛。,不良反應,1.主要不良反應有口干、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶見泌乳、乳房腫大、肥胖、閉經(jīng)等。 2.注射或口服大劑量時，可引起體位性低血壓，故用藥后應靜臥１～２小時。3.長期大劑量應用時，可引起錐體外系反應4.可發(fā)生過敏反應，常見的有皮疹、接觸性皮炎、哮喘、紫癜等。,吩噻嗪類藥物構(gòu)效關(guān)系,1-2周,2-3周,2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉

9、Cl〉COCH3〉H〉0H。,2. 硫雜蒽類（噻噸類）,噻噸類化合物結(jié)構(gòu)特征,將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成硫雜蒽類，亦稱噻噸類。,,幾何異構(gòu)體,側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同邊者稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異邊者稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）。活性一般是順式大于反式（如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍）。,氯普噻噸,,商品名：泰爾登,化學名為（Z）N，N - 二甲基- 3

10、 – （2- 氯- 9H- 亞噻噸基-9）-1-丙胺,本品為淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.96～99℃氯普噻噸具有堿性，側(cè)鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽。氯普噻噸在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，生成2-氯噻噸和2-氯噻噸酮。,氯普噻噸理化性質(zhì),氯普噻噸適應癥,抗精神病作用較弱的抗抑郁作用，適用于伴有焦慮和抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥和更年期抑郁癥。錐體外系副作用與氯丙

11、嗪相似，而抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱。,3.丁酰苯類,氟哌啶醇,,1985年上市，最早應用于臨床的丁酰苯類抗精神病藥,杜冷丁,氟哌啶醇,1-（4-氟苯基）-4- [4-（4-氯苯基）- 4 - 羥基-1- 哌啶基]-1- 丁酮,白色結(jié)晶性粉末溶解度：水«乙醚<乙醇<氯仿氟哌啶醇對光敏感，需避光保存。作用時間短，3-4次/天1987年，癸酸酯4周,氟哌啶醇理化性質(zhì),氟哌啶醇適應癥,適應癥：臨床用于治療各種急慢

12、性精神分裂癥，藥效強于氯丙嗪約50倍；抗躁狂、幻想、妄想作用顯著，常用于躁狂癥；對止吐也有效。副作用：錐體外系副作用高達80%，有致畸作用。,,氟哌啶醇 三氟哌多 氟哌利多,丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系,丁酰苯結(jié)構(gòu)中的第4個碳原子上必須連有叔胺基團，這是保持其抗精神失常活性所必需的。盡管丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別很大，但其側(cè)鏈部分仍有某些相似之處，如丁酰苯類中的 Ar一C一C一C一C一N 結(jié)構(gòu)就與吩噻嗪類的側(cè)鏈部分A

13、r一N一C一C一C一N十分相似。,4.苯酰胺類,舒必利(Sulpiride) 選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺（D2）受體，對其它遞質(zhì)系統(tǒng)影響較小。,硫必利(Tiapride)口服吸收快，臨床用途更廣泛,20世紀70年代后發(fā)展起來，特點為作用強而副作用相對低,20世紀70年代后發(fā)展起來的一類作用強而副作用相對低的抗精神病藥物。,苯酰胺類,舒必利,在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉溶液中極易溶解。舒必利在氫氧化鈉中加熱，水解釋放出氨氣，

14、能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍。,本品臨床上用于治療精神分裂癥及焦慮性神經(jīng)官能癥，也有止吐作用（166倍），抑制胃液分泌，既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應 。 具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為光學活性異構(gòu)體，已拆分藥物上市，左舒必利。,苯甲酰胺類藥物,瑞莫必利 奈莫必利(Remoxipride) (Nemonapride),第二節(jié)

15、 非經(jīng)典的抗精神病藥,二苯二氮卓類非經(jīng)典的抗精神病藥,氯氮平,,化學名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[ b,e ] [ 1, 4 ]二氮卓。又名氯扎平。,本品為淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。藥理：氯氮平作用于腦邊緣系的多巴胺受體，調(diào)節(jié)多巴胺與D1受體和D2受體的結(jié)合功能，并具有拮抗5- HT2作用。本品還能與許多非多巴胺能的受體相結(jié)合。,藥代：氯氮平的口服吸收迅速

16、，幾乎100％，吸收后迅速廣泛分布到各種組織，由于其親脂性強，可通過血腦屏障。本品對精神分裂癥的各種癥狀都有較好的療效，是廣譜的抗精神病藥，尤其是適用于難治療的精神分裂癥。有嚴重的副作用，主要是粒細胞減少癥，但錐體外系副作用低。長期用藥會有成癮性。,奧氮平,奧氮平選擇性地減少中腦-邊緣通路的多巴胺神經(jīng)元活動，對紋狀體的運動功能影響小，所以幾乎沒有錐體外系副作用，適用于各種精神分裂癥。,第三節(jié) 抗抑郁藥,多發(fā)15-34歲 中國每年

17、28萬自殺死亡200萬自殺未遂,,,1. 單胺氧化酶抑制劑（MAOI）2. 5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIS）3. 去甲腎上腺素重攝取抑制劑4. 腎上腺素受體阻斷劑,1.單胺氧化酶抑制劑,藥物副作用發(fā)現(xiàn)途徑：用異煙肼治療結(jié)核病, 發(fā)現(xiàn)許多結(jié)核病患者意外地產(chǎn)生情緒提高的副反應,并能逐漸達到擬精神病狀態(tài)，有強烈的抑制單胺氧化酶的作用。這類藥物含肼的結(jié)構(gòu)，毒性大，副作用多，在臨床上使用受到限制。,,腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型,即

18、單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A選擇性使5-HT和去甲腎上腺素代謝脫胺,故認為MAO-A應是抗抑郁藥的主要靶酶。,1.單胺氧化酶抑制劑,,去甲腎上腺素，NA/NE,5-羥色胺，5-HT,,1.單胺氧化酶抑制劑,嗎氯貝胺,,化學名為4-氯-N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕苯甲酰胺。本品是從異丙醇重結(jié)晶所得白色結(jié)晶性粉末，mp 138～139℃ 。嗎氯貝胺是特異性單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制劑。

19、臨床用于治療精神抑郁癥。,,不作為首選藥,2. 5-羥色胺重攝取抑制劑,通過抑制神經(jīng)細胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙的濃度，從而改善病人的抑郁癥狀。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，對5-HT有高度的選擇性，對NE、DA、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，口服吸收良好，生物利用度高，不良反應較少，耐受性好，是目前臨床主要應用的藥物。種類最多。五朵金花：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林。,,氟西汀 R = CH3

20、 氯伏沙明 X = Cl去甲氟西汀 R = H 氟伏沙明 X = CF3,2. 5-羥色胺重攝取抑制劑,,帕羅西汀,2. 5-羥色胺重攝取抑制劑,西酞普蘭,2. 5-羥色胺重攝取抑制劑,舍曲林,3．去甲腎上腺素重攝取抑制劑,去甲腎上腺素重攝取抑制劑的結(jié)構(gòu)主要是三環(huán)類。 利用生物電子等排原理，將吩噻嗪環(huán)中的

21、S用亞乙基、亞乙烯基取代，形成二苯并氮卓類抗抑郁藥。,丙米嗪 地昔帕明 氯米帕明 安全可靠,起效迅速,3．去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）,阿米替林(Amitrityline)普羅替林(Protriptyline)強于阿米替林,3．去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）,鹽酸阿米替林,,化學名為N，N - 二甲基 -3 - （10,11二氫 - 5H -二苯并 [ a,d ] 環(huán)庚烯 - 5 - 亞基 ）- 1

22、 -丙胺鹽酸鹽阿米替林是無色油狀物，其鹽酸為無色結(jié)晶，mp.196～197℃。易溶于水、氯仿、醇類。味苦，有燒灼感，隨后有麻木感。,化學性質(zhì)：具有雙苯并稠環(huán)共軛體系，并且有脂肪族第三胺的結(jié)構(gòu)。 對日光較敏感，易被氧化成黃色，避光保存； 加氧化劑硫酸時，溶液可顯紅色； 水溶液不穩(wěn)定，在緩沖溶液中能分解。,阿米替林的代謝途徑,,,去甲替林活性相當毒性低已在臨床使用,阿米替林的適應癥,阿米替林適用于各種抑郁癥的治療，尤其對內(nèi)

23、因性精神抑郁癥的療效好。由于不良反應少，阿米替林是臨床上最常用的三環(huán)類抗抑郁藥，能明顯的改善和消除抑郁癥狀。,4.α2腎上腺素受體阻斷劑,α2腎上腺素受體阻斷劑是近年發(fā)展的新型抗抑郁藥，又稱去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）。是通過阻斷α2腎上腺素受體起作用，使兩個遞質(zhì)的濃度升高，其作用機制不同于其它抗抑郁藥的作用機制。以前的抗抑郁藥均是再攝取的阻斷，而NaSSA不是再攝取的阻斷，它具有促進NA和5-HT釋放的雙

24、重作用，因而是具有嶄新藥理學特性的藥物。,米氮平（ Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑郁藥，代表著抗抑郁藥的最新進展。1994 年上市。又名瑞美?。≧emeron ）,米氮平,米氮平,,米氮平具有良好的抗抑郁療效和可靠地安全性，在起效迅速、耐受性良好等方面突出優(yōu)勢。復發(fā)率低，復發(fā)時間間隔明顯延長。療效優(yōu)于氟西汀，特別是中重度抑郁、伴焦慮、激越、失眠及長期治療的病人的首選抗抑郁藥物，為嚴重抑郁的一線藥物。,抗焦慮藥,,