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1、我國(guó)慢性髓系白血病的診斷與治療指南解讀(2013),廊坊市中醫(yī)醫(yī)院三病區(qū),CML流行病學(xué)特點(diǎn),發(fā)病率約為 1.6-2.0/100000男性略高于女性,占西半球國(guó)家新診斷白血病的 15%。在酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)靶向治療之前,中位生存期為 5-7 年。 TKIs 顯著改善預(yù)后。目前預(yù)測(cè)表明,美國(guó) CML 患者將從 2010 年的 70000 例增長(zhǎng)至 2020 年的 112000 例,于 2050 年穩(wěn)定于 181000 例。
2、 中國(guó)CML患者較西方更為年輕化,國(guó)內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡為45~50歲,而西方國(guó)家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。,發(fā)病機(jī)制,CML 是一種克隆造血干細(xì)胞疾病,其特征為 9 號(hào)染色體(ch9)和 22 號(hào)染色體(ch22)長(zhǎng)臂易位。t(9;22)由來(lái)自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 與 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1,融合基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯形成 Bcr-Abl1 蛋白。A
3、bl1 編碼非受體酪氨酸激酶,此激酶經(jīng)底物磷酸化后影響細(xì)胞的重要活性,如增強(qiáng)增殖能力、基質(zhì)粘附力減弱、抗凋亡能力。因失去對(duì)融合基因產(chǎn)物的上游控制元素,Bcr-Abl1 可自身磷酸化,而且不受控制的向下游蛋白發(fā)送信號(hào),激活這些效應(yīng)器通路。BCR-ABL1 融合基因存在于所有 CML 患者中,提示獨(dú)特診斷生物學(xué)標(biāo)志,療效監(jiān)測(cè),以及可通過(guò)靶向藥物治療。TKIs 阻礙了 ATP 與 Abl1 酪氨酸激酶的口袋結(jié)合,抑制磷酸化,導(dǎo)致細(xì)胞死
4、亡。,選擇治療方案,20 世紀(jì) 70 年代前治療 CML 藥物先后為砷劑混合物、馬法蘭、羥基脲,馬法蘭和羥基脲可改善血象和緩解癥狀,但不能延遲疾病進(jìn)展,患者的中位生存期為 4-5 年。細(xì)胞遺傳學(xué)顯示 CML 患者 Ph 染色體 100% 陽(yáng)性。70 年代之后,出現(xiàn)干擾素 -α和異基因造血干細(xì)胞移植兩種不同治療方案,不僅可達(dá)到 Ph 染色體陰性,還在一定程度上延長(zhǎng)了患者的生存期。干擾素 -α可誘導(dǎo)一部分 Ph 染色體陰性,完全細(xì)胞遺傳學(xué)
5、緩解達(dá) 10-15%。臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行馬法蘭、羥基脲或兩者聯(lián)合與干擾素 -α比較,結(jié)果顯示干擾素 -α可延長(zhǎng)中位預(yù)期壽命 6-7 年。但由于干擾素 -α需皮下注射及其副作用,影響患者生活質(zhì)量,限制了很多人長(zhǎng)期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的細(xì)胞學(xué)完全緩解率。一項(xiàng)研究表明,兩藥聯(lián)合可較單用干擾素 -α有一定的生存優(yōu)勢(shì),但同時(shí)也增加了毒副作用。,選擇治療方案,異基因造血干細(xì)胞移植需有與患者 HLA 相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿
6、者的供髓者所輸入的異體骨髓。經(jīng)全身照射和馬法蘭預(yù)處理后,隨后輸注捐贈(zèng)者干細(xì)胞,可誘導(dǎo)大多數(shù)患者細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解。異基因造血干細(xì)胞可延長(zhǎng)生存期,甚至治愈,尤其在患者慢性期進(jìn)行移植。不幸的是,移植相關(guān)的死亡率限制了較為年輕患者和完全 HLA 匹配的供者。雖在輸注前進(jìn)行了去除 T 細(xì)胞,可降低同種免疫介導(dǎo)的移植物抗宿主病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,但增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。,選擇治療方案,至 90 年代,異基因造血干細(xì)胞移植作為 CML 慢性期和早期加速
7、期合格患者的一線治療方案。自從 TKIs 問(wèn)世后,異基因造血干細(xì)胞移植成為了二線、三線、甚至四線治療方案。1996 年,Druker 及其同事第一次報(bào)道了 CML 細(xì)胞系高選擇性 2- 苯胺嘧啶 Abl1 TKI 對(duì) CML 細(xì)胞系影響的相關(guān)數(shù)據(jù),稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 571(STI571),即現(xiàn)在所熟知的伊馬替尼,不僅可控制白細(xì)胞數(shù)量和恢復(fù)慢性期,還可誘導(dǎo)大部分患者細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解。2 期臨床實(shí)驗(yàn)研究表明早期應(yīng)用干擾素 -α治
8、療失敗后,應(yīng)用伊馬替尼可顯示較高完全細(xì)胞學(xué)緩解率。隨著伊馬替尼的快速發(fā)展,現(xiàn)已出現(xiàn)二代藥物(達(dá)沙替尼、尼羅替尼、伯舒替尼),三代藥物(帕納替尼)。,,,,,,,許多因素影響著 CML患者的慢性期及生存期。早在10年前,許多作者已發(fā)現(xiàn)年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝脾大小、貧血程度、血小板計(jì)數(shù)等因素與預(yù)后密切相關(guān),至1984年sokal 等根據(jù)COX模型將影響預(yù)后因素進(jìn)行分級(jí),提出 Sokal 的預(yù)后積分公式,兩個(gè)大系
9、列的前瞻性研究證實(shí)了該分級(jí)的可靠性。,,慢粒的預(yù)后因素,,Exp是高等數(shù)學(xué)里以自然對(duì)數(shù)e底的指數(shù)函數(shù)。(e=2.71828),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,歐洲白血病網(wǎng)(ELN) 于 2013 年更新推薦,1、伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼羅替尼均推薦為一線治療。2、療效的定義需要細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)。3、取消原定義中的療效欠佳。4、最佳療效定義為,分子學(xué)水平:BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平在 3 個(gè)月時(shí) 65%P
10、h 陰性(部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),PCyR),6 個(gè)月后完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)。5、治療失敗定義:6 個(gè)月時(shí) BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平 >10% 和 12 月以后 >1%,3 個(gè)月無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(Ph+ >95%),6 個(gè)月未達(dá) PCyR,12 個(gè)月以后未達(dá) CCyR。6、在最佳療效和治療失敗之間的類型定義為警告,提示需要頻繁監(jiān)測(cè)。伊馬替尼服藥 3 個(gè)月時(shí)若 PQ-PCR 定量大于 10%,盡管強(qiáng)有力的證
11、據(jù)表明這預(yù)示療效不佳,但歐洲白血病網(wǎng)協(xié)作組并不推薦此時(shí)更換治療方案,因?yàn)椴o(wú)證據(jù)表明這個(gè)時(shí)間點(diǎn)更換治療方案可以改善預(yù)后。另外,3 個(gè)月時(shí) BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平低于 10% 和大于 10% 的患者總生存率僅相差 10%,提示某些患者在早期節(jié)點(diǎn)換藥是不必要的,可能引發(fā)比伊馬替尼更多的毒副作用。,副作用的治療,所有 TKIs 都有相似的毒副作用,但由于對(duì)附加激酶抑制水平不同,故也有明確的差異。當(dāng)伊馬替尼作為唯一可獲得的藥物時(shí),發(fā)生副作用
12、時(shí)多選擇暫時(shí)藥物減量、停藥以及對(duì)癥支持治療等。血三系減少可采用 EPO、G-CSF 和血小板輸注。嚴(yán)重的皮疹和肝臟毒性有時(shí)可通過(guò)短期糖皮質(zhì)激素解決。目前,當(dāng)出現(xiàn) 3/4 級(jí)不良反應(yīng)時(shí)多更換 TKIs 藥物,大多數(shù)患者至少能發(fā)現(xiàn)有一種 TKIs 藥物可避免嚴(yán)重的副作用。較為棘手的是慢性 2 級(jí)不良反應(yīng),多表現(xiàn)為疲乏無(wú)力,影響生活質(zhì)量及藥物依從性,更換 TKI 藥物可能有效。過(guò)去三年中,已報(bào)道了相當(dāng)多的 TKI 二代、三代藥物嚴(yán)重副作用。
13、所有二代、三代藥物均有心臟毒性(可引起 QT 間期延長(zhǎng)),對(duì)有心臟病史的患者應(yīng)特別監(jiān)測(cè)。達(dá)沙替尼及伯舒替尼引起胸腔積液,可通過(guò)減量解決,但也需更換藥物。達(dá)沙替尼也發(fā)生小概率的肺動(dòng)脈高壓,通過(guò)藥物撤減不一定可逆。尼羅替尼和帕納替尼現(xiàn)報(bào)道了越來(lái)越多心腦血管、外周小動(dòng)脈閉塞性事件,而存在危險(xiǎn)因子的患者更易發(fā)生。服用伊馬替尼和達(dá)沙替尼時(shí),有助控制血糖,但尼羅替尼卻相反。其它嚴(yán)重副作用如肝炎、胰腺炎等,需進(jìn)一步隨訪了解。,停止治療時(shí)機(jī),當(dāng) T
14、KIs 橫空出世,所有人都認(rèn)為應(yīng)終生服用。2010 年 Mahon 和他的同事報(bào)道了對(duì) 100 例 2 年以上分子生物學(xué)水平未檢測(cè)到疾病的患者終止治療。約 40% 的患者至今未發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)復(fù)發(fā)。大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在半年內(nèi),所有患者在重新開(kāi)始治療后獲得良好的反應(yīng)。即便在停藥時(shí)已獲得了持續(xù)而深度的療效反應(yīng),但大部分患者還是在停藥后出現(xiàn)至少分子水平的復(fù)發(fā),所以對(duì)這類患者進(jìn)行頻繁的 PQ-PCR 的檢測(cè)還是重要的。停藥只限于臨床試驗(yàn),直到獲得
15、長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果。可以在部分患者中終止治療是個(gè)頗受歡迎的消息,但是,目前為止只有少數(shù)患者在分子水平未檢測(cè)到疾病而符合停藥的標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是,分子學(xué)上未見(jiàn)檢測(cè)出突變基因,不代表完全沒(méi)有白血病細(xì)胞,只意味著殘存的突變基因含量水平低于 PQ-PCR 監(jiān)測(cè)低限,更精確的測(cè)試提示殘留病灶存在,但被其他機(jī)制所控制,最有可能是免疫機(jī)制。TKIs 藥物停用后,再次服用療效仍明顯,因此對(duì)女性渴望懷孕的患者有益。孕期服用伊馬替尼會(huì)增加胎兒先天性畸形
16、的風(fēng)險(xiǎn),但若患者已獲得深度分子生物學(xué)緩解,懷孕期間暫時(shí)終止治療不會(huì)危及長(zhǎng)期健康。,討論與未來(lái)發(fā)展方向,近 10 年不到,CML 已從不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)橛姓I嫫诘募膊?。其特點(diǎn)在于單分子事件,顯示出對(duì)于理解分子發(fā)病機(jī)制和潛在靶向治療的重要性。治療目標(biāo)已從延長(zhǎng)生存期轉(zhuǎn)向維持生活質(zhì)量。這需要選擇合適的 TKIs 藥物以減少副作用,同時(shí)積極治療并發(fā)癥。盡管有以上治療方面的顯著成就,但仍存有 3 個(gè)問(wèn)題: 1、微小殘留病灶在大部分治療有效
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