腎癌靶向治療_省腫瘤大會吳曉安

1、腎癌分子靶向藥物治療進(jìn)展,解放軍第一七四醫(yī)院 吳曉安,腎癌的藥物治療發(fā)展史上的重大事件,1. Snow M, et al. Urology 1982; 20:177. 2. Rini BI, et al. Lancet 2009; 373:1119-1132.,靶向治療時代,細(xì)胞因子時代,LAK、CIK、DC,過繼免疫治療,,,2010-11-23,楊姓女患者,46歲,2008-3-27外院手術(shù)切除右腎,病理為右腎乳頭

2、狀細(xì)胞癌,2009—6-9腹腔腫物切除,2009-9-10超聲示肝尾狀葉占6.4×5.5cm占位.2010-10-9 在外院行生物化療(CF+5FU,干擾素900萬U,每周3次至2010-11-5 結(jié)束),2010-11-23,2010-11-23,2010-11-28,2010-11-28,FDA批準(zhǔn)用于mRCC的藥物,靶向藥物抑制正常細(xì)胞生長和腫瘤涉及的多重信號傳導(dǎo)通路,Rini BI and Small EJ. J C

3、lin Oncol 2005;23:1028–1043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106?116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903?913. Please see full prescribing information.,腫瘤細(xì)胞膜,VEGFR,

4、P13K,AKT,,mTOR,,,VEGFR,Raf,Mek,,,Ras,Erk,,,,,,,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜,PDGFR,KIT,PDGFR,內(nèi)皮細(xì)胞,VEGF-A,VEGFR = 血管內(nèi)皮生長因子受體; PDGFR= 血小板衍生生長因子受體;KIT= 干細(xì)胞因子受體,,,細(xì)胞核,轉(zhuǎn)錄因子,,,細(xì)胞黏附,細(xì)胞生存,,細(xì)胞增殖,細(xì)胞凋亡,,細(xì)胞分化,新生血管形成,,,,,舒尼替尼,,,,舒尼替尼,,,貝伐單抗,,替西羅莫司依維

5、莫司,,索拉非尼,,索拉非尼,,,,晚期腎癌的一線治療,* 1類證據(jù).? 需選擇患者.,一線治療(透明細(xì)胞為主型) ? ? ?,,,NCCN指南---晚期腎癌的治療策略,IV期(轉(zhuǎn)移性),減瘤性腎切除術(shù)（若不能手術(shù)，則一線治療）,舒尼替尼,索坦較干擾素顯著延長PFS,Szczylik, et al. ASCO 2007 Abstract 5025.Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 200

6、9; 27:3584-3590.,進(jìn)展風(fēng)險46%,索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)18%[全組人群],Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,晚期RCC：目前唯一突破2年OS的治療,Total DeathSunitinib 190IFN-a 200,最終總生存期（OS）,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009,,,

7、,,索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)35%,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,35%,(排除未接受后續(xù)治療患者),未接受后續(xù)治療的患者的OS分析（提出后續(xù)治療因素）,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009,,,,同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的ORR不同,B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼；SUN=索坦,1. Escudier

8、 B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289. 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,同一對

9、照藥物IFN-α，不同靶向藥物的PFS不同,B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼SUN=索坦；PAZ=帕唑帕尼,*P>0.05其余各組間差異都達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)顯著性差異,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Escudier B, et

10、 al. J Clin Oncol 2009; 27:1280-1289. 4. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.5. Stemberg CN, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068.,同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的OS不同,1. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S

11、): Abs. 5020. 2. Rini B, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15S): LBA5019. 3. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.,B=貝伐單抗；SUN=索坦；*P<0.05,索坦是迄今首個證實(shí)單藥治療mRCC患者總生存期可超過2年的靶向藥物,Sunitinib 較IFN-α 顯著改善患者生活質(zhì)量,Cella D

12、, et al. J Clin Oncol 2008;27:3763-69,31.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5,Sunitinib(Slope = 0.140; P=0.003),IFN-α(Slope = 0.041; P=0.567),Estimated meanFKSI-DRS score,1234567891011,Time (months

13、),患者自覺癥狀改善Sunitinib顯著優(yōu)于IFN-α,FKSI-DRS（生活質(zhì)量主要研究終點(diǎn)）,FACT-G量表、EQ-5D指數(shù)、 EQ-VAS評分和FKSI-15評分在兩組間的差異均表明Suntinib治療有利(P<0.01),索拉非尼,,,,隨機(jī)化,入選標(biāo)準(zhǔn)透明細(xì)胞癌 未接受過全身治療 ECOG ：0-1MSKCC危險因素不限分層 (n = 189) MSKCC評分 國家,Sorafenib

14、 400 mg BID (n = 97),IFN-α9 MIU TIW(n = 92),主要終點(diǎn): 第一階段: PFS (索拉非尼 vs IFN-?) 第二階段: PFS 和臨床獲益 次要終點(diǎn): 生活質(zhì)量,第一階段比較,Sorafenib* 600 mg BID(n = 43),Sorafenib*400 mg BID(n = 50),第二階段*增量或交叉換組,*第一次進(jìn)展后,,,,Escudier B, et

15、 al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.,索拉非尼 vs干擾素（II期隨機(jī)試驗(yàn)）,Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.,索拉非尼 vs干擾素---結(jié)果,替西羅莫斯,替西羅莫斯 vs IFN-α （III期試驗(yàn)：針對預(yù)后差的晚期患者）,隨機(jī)、國際多中心臨床試驗(yàn)包含所有組織學(xué)類型

16、主要終點(diǎn): OS如病情進(jìn)展，毒性過大或癥狀惡化，可終止治療,,,,,,,,入選標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌預(yù)后差 (≥ 3 個危險因素)LDH > 1.5 x ULNHb 10 mg/dL全身治療距診斷時間 < 1 年KPS ≥ 60≥2處臟器轉(zhuǎn)移(N = 626),替西羅莫斯 25 mg IV weekly(n = 209),IFN-α 逐漸增量至 18 MU SC TIW(n = 207),替

17、西羅莫斯 15 mg IV weekly +IFN-α 6 MU SC TIW(n = 210),Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.,Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.,OS*,PFS*,*Kaplan-Meier estimates.,替西羅莫斯 vs IFN-α---OS， PFS,Probabili

18、ty of Survival,Months,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,5,10,15,20,25,30,Interferon,替西羅莫斯,Combination,,,,Probability of PFS,Months,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,5,10,15,20,25,30,Interferon,替西羅莫斯,Combination,,,,貝伐單抗,AVOREN:貝伐單抗+ IF

19、N-α vs IFN-α （ III期試驗(yàn)）,終點(diǎn)主要：OS次要：PFS, TTP, TTF,復(fù)發(fā)率, 安全性,IFN-α + Bevacizumab 10 mg/kg IV Q2W 直至進(jìn)展 (n = 327),IFN-α 9 MU SC TIW (Max 52 weeks; 允許減量) + 安慰劑 (n = 322),,,入選標(biāo)準(zhǔn)腎癌切除

20、術(shù)后的晚期患者 分層國家MSKCC risk group(N = 649),1:1,Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111.,AVOREN中的PFS（根據(jù)MSKCC危險因素分層）,Risk factors associated with shorter survival are low Hb, high corrected calcium, high LDH, poor per

21、formance status, and an interval of < 1 yr from diagnosis to treatment. *Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.,Pazopanib（VS 安慰劑----III期臨床 ）,研究設(shè)計,,,,Pazopanib 800 mg qd(n = 290),Matching Placebo(n = 145),

22、,Option to receive pazopanib via an open-label study at progression.,StratificationECOG PS 0 vs 1Prior nephrectomyRx-naive (n = 233) vs 1 cytokine failure (n = 202),Patients with advanced RCC(N = 435),Randomization

23、2:1,Pazopanib vs 安慰劑-----總體人群PFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,5,10,15,20,Months,Proportion Progression-Free,Patients at risk Pazopanib 29015976296 Placebo 14538142,Hazard Ratio = 0.4695% CI (0.34, 0.62)P

24、value < 0.0000001Median PFSPazopanib:9.2 moPlacebo:4.2 mo,PazopanibPlacebo,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,5,10,15,20,Months,Proportion Progression-Free,Patients at risk Pazopanib 1553439111 Placebo 7

25、82272,Hazard Ratio = 0.4095% CI (0.27, 0.60)P value < 0.0000001Median PFSPazopanib:11.1 moPlacebo: 2.8 mo,PazopanibPlacebo,,,Pazopanib vs安慰劑----初治患者PFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,5,10,15,20,Months,Proporti

26、on Progression-Free,Patients at risk Pazopanib 1357537185 Placebo 67167,Hazard Ratio = 0.5495% CI (0.35, 0.84)P value < 0.001Median PFSPazopanib: 7.4 moPlacebo: 4.2 mo,PazopanibPlacebo,

27、,,Pazopanib vs安慰劑----細(xì)胞因子失敗的PFS,,總體人群的OS（初步結(jié)果）,O’Brien-Fleming boundary for futility / superiority: P = 0.201 / 0.004 (1-sided),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,5,10,15,20,Months,Proportion Surviving,Patients at risk Pazopani

28、b 29025421411520 1 Placebo 14511593526,Hazard Ratio = 0.7395% CI (0.47, 1.12)P value = 0.02 (1-sided)Median OSPazopanib: 21.1 moPlacebo: 18.7 mo,PazopanibPlacebo,,,25,48% of placebo patients

29、received pazopanib after PD,一線治療小結(jié),*Independent central review.,轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療的臨床試驗(yàn),一線方案中的PFS（根據(jù)危險因素分層）,1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007. Abstract 5025. 3. Hudes G, et al.

30、 N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 4. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 5. Rini BI, et al. ASCO GU 2008. Abstract 350.,一線治療MRCC的臨床試驗(yàn)（已有的和進(jìn)行中的）,1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczyli

31、k C, et al. ASCO 2007. Abstract 5025. 3. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 5. ClinicalTrials.gov. NCT00631371. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00719264. 7. Cli

32、nicalTrials.gov. NCT00720941. 8. ClinicalTrials.gov. NCT00378703.,晚期腎癌 -- 一線治療,,,,,1類證據(jù)推薦：索坦Temsirolimus （高危） Bevacizumab+IFNPazopanib （新增）2A類證據(jù)推薦：High dose IL-2索拉菲尼,,,,首選推薦,晚期腎癌的二線治療,索拉非尼,細(xì)胞因子治療失敗后（TARGET試驗(yàn)） 索

33、拉非尼 vs細(xì)胞因子（III期試驗(yàn)）,隨機(jī)，雙盲，多中心治療終點(diǎn)：PD或毒性過大主要終點(diǎn): OS次要終點(diǎn): PFS,Placebo(n = 452),Sorafenib400 mg BID(n = 451),入選標(biāo)準(zhǔn) 透明細(xì)胞型 既往接受過細(xì)胞因子治療 MSKCC 預(yù)測分值(中低) (N = 903),Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-13

34、4.,,20,,Probability of PFS (%),,,,,,,0,25,50,75,100,Time From Randomization (Mos),,,,,,0,4,10,,,,,,2,6,8,12,14,16,,,,,,*Investigator assessment.,Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.,索拉非尼治療細(xì)胞因子失敗--- PFS,Sora

35、fenib (n = 451)Placebo (n = 452)HR (S/P)Censored observation,Median PFS,* Mos5.502.800.44,Bukowski RM, et al. ASCO 2007. Abstract 5023.,TARGET試驗(yàn) 初次 OS 分析:（未考慮交叉治療）,TARGET 試驗(yàn)調(diào)整OS分析：（去除交叉治療的因素）,,,,,,,,,,,,,100,75,5

36、0,25,0,20,24,28,32,36,16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,,Sorafenib: 17.8 mos,,Placebo: 15.2 mos,HR (sorafenib/placebo): 0.88,95% CI: 0.74-104,P = .146*,OS (%),Time From Randomization (Mos),,Sorafenib: 17.8 mos,,Placebo:

37、14.3 mos,HR (sorafenib/placebo): 0.78,95% CI: 0.62-0.97,P = .0287?,索拉非尼治療細(xì)胞因子失敗---OS,兩組平均治療時間Placebo exposure: 12.0 wksSorafenib exposure: 40.1 wks,561 events.*Nonsignificant; O’Brien-Fleming threshold for statistical

38、 significance: α = 0.037,40,,,,,,,,,,,,,100,75,50,25,0,20,24,28,32,36,16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,OS (%),Time From Randomization (Mos),40,?Censored at June 30, 2005, approx start of crossover.?Statistically signif

39、icant; O’Brien-Fleming threshold for statistical significance: α = 0.037,,,,依維莫斯（RAD001, Everolimus ）,應(yīng)用VEGFR抑制劑后進(jìn)展的患者 Everolimus VS 安慰劑（III期試驗(yàn)）,N=410 （ 2006年9月~ 2007年10月）第2次中期總結(jié): 2007年10月15日, 191 例患者無進(jìn)展獨(dú)立數(shù)據(jù)

40、監(jiān)測委員會建議終止試驗(yàn),,隨機(jī)2:1,,,,,分層既往用過1~2種VEGFR抑制劑治療MSKCC risk group好 (29%)中 (56%) 差 (15%)(N = 410),Everolimus + Best Supportive Care(n = 272),Placebo + Best Supportive Care(n = 138),Motzer RJ, et al. Lancet. 20

41、08;372:449-456.,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,PFS (%),,,Months,Everolimus vs安慰劑-----PFS,Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.,Median PFSEverolimus (n = 272): 4.0 mosPlacebo (n = 138): 1.9 mosHR: 0.30

42、 95% CI: 0.22-0.40Log rank P < .0001,Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.,Everolimus vs安慰劑（優(yōu)勢治療人群）,Central reviewInvestigator reviewMSKCC risk Favorable Intermediate PoorPrevious treatment

43、 Sorafenib only Sunitinib only BothAge < 65 yrs ≥ 65 yrsSex Male FemaleRegion US and Canada Europe Japan and Australia,HR,P Value,N,< .0001< .0001<

44、.0001< .0001 .009< .0001< .0001< .0001< .0001< .0001< .0001.002< .0001< .0001 .001,0,In favor of everolimus,0.300.310.35 0.25 0.390.29 0.30 0.280.32 0.290.29 0.360.24 0

45、.37 0.10,410410118 231 61119 184 107259 151317 93130 251 29,In favor of placebo,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,,,,,,,,,,,,,,,,舒尼替尼（貝伐單抗失?。?貝伐單抗失敗的MRCC應(yīng)用舒尼替尼 (II期試驗(yàn)): 最好療效,*Assessed with RECIST.,Rini BI, et

46、al. J Clin Oncol. 2008;26:3743-3748.,阿昔替尼, Axitinib（索拉非尼失?。?,Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032.,索拉非尼失敗的MRCCAxitinib的應(yīng)用: 最好療效,*1/14 patients who had previous sorafenib and sunitinib treatment had a PR.?9/14 patie

47、nts who had previous sorafenib and sunitinib treatment had tumor shrinkage.,二線治療小結(jié),2009年腎透明細(xì)胞癌的治療原則（國外推薦）,Adapted from Atkins M, et al. ASCO 2009 and Bukowski R, et al. ASCO 2009. Abstract 5023.,晚期腎癌 二線治療的藥物推薦變化,,低劑量IL-2

48、+IFN-α被從二線治療去掉,,,新增Pazopanib一類證據(jù),,,,新增 RAD001 (依維莫司)一類證據(jù),Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 16-24,Motzer RJ, et al. J Urol 2007; 178: 1883-7,#主要終點(diǎn),索坦用于細(xì)胞因子失敗的二線治療依然有效,ORR仍可達(dá)33%以上,,,晚期腎癌二線治療 索坦仍是選擇,正在研發(fā)的新藥,在研的治療腎細(xì)

49、胞癌的抗血管生成藥物,VEGFR TKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanib,Integrin inhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386 (angiopoietin),VEGF targetedBevacizumabA

50、fliberceptPTC299INGN241VEGFR targetedIMC-1121BCDP791OthersCP-868596 (PDGFR),AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-258XL880XL820XL647,索坦一線治療中國mRCC的多中心、單臂、開放、IV期臨床研究中期分析,,研究設(shè)計,開放、單臂、多中心 (11家三甲醫(yī)院)、IV期臨床研究評價索坦

51、一線治療中國mRCC患者的療效及安全性主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)：客觀緩解率 (ORR)總生存期 (OS),一年生存率安全性指標(biāo),入選標(biāo)準(zhǔn),≥18歲ECOG 0-1經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診具有透明細(xì)胞成分的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，且無法手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，一線治療有可測量病灶血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常心臟超聲：LVEF ≥正常值低限(LLN)簽署知情同意書,排除標(biāo)準(zhǔn),無透明細(xì)胞成分的腎細(xì)

52、胞癌既往接受針對轉(zhuǎn)移性腎癌的治療既往輔助治療結(jié)束至入組的時間少于6m入組前4周內(nèi)接受大手術(shù)或放療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫等入組前12個月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管疾病既往存在甲狀腺功能明顯異常,劑量調(diào)整,基線特征 (N=105),治療周期 (本分析數(shù)據(jù)截止時間2009年8月31日),,*一個完整的治療周期定義為在一個周期中至少有26天服用了一劑索坦,相當(dāng)于7個月,完成周期數(shù)所用的時間：中

53、國IV期 vs. 關(guān)鍵性III期研究 [中期分析],時間 (月),治療效果,在關(guān)鍵性III期臨床研究中，緩解率隨著索坦治療的持續(xù)時間延長以及隨訪時間延長而增加a,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.,最佳療效 (102例符合方案分析集),Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.,,安全性,Motzer RJ, et al.

54、N Engl J Med 2007;356:115–24.,安全性－非血液學(xué),Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.,安全性－血液學(xué),Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.,減量情況,105例患者中有31例受試者減量 (29.5%)17例受試者維持低劑量直至治療結(jié)束10例受試者重新升至原來劑量3 例受試

55、者有多次升量和減量1 例受試者有2次減量70% 的受試者可以完成50mg/d 4/2 標(biāo)準(zhǔn)治療方案,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.,索坦一線治療腎癌主要研究的減量情況,a. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24.b. Lee S, et al. Eur J Cancer Suppl. 2009; 7:4

56、28.c. 輝瑞公司內(nèi)部數(shù)據(jù).,總結(jié),索坦一線治療我國mRCC患者具有確切的療效客觀緩解率29.4%；疾病控制率為79.4%結(jié)果與國外III期研究結(jié)果相當(dāng)在后期分析中客觀緩解率可能會進(jìn)一步提高本研究不良事件與以前研究報告的不良事件相似，患者可耐受東西方人群毒副反應(yīng)譜基本相似，可預(yù)期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可防治但國人手足皮膚反應(yīng)和血小板降低發(fā)生率較高，需進(jìn)一步觀察中期分析時出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的患者不到半數(shù)，故尚未中位PFS與中