三階梯止痛原則的演化和發(fā)展月日

1、中國抗癌協會 副秘書長北京抗癌協會 常委北京腫瘤學會　 副主任委員北京抗癌協會癌癥康復與姑息治療委員會 主任委員

2、 全軍腫瘤專業(yè)委員會 顧問北京軍區(qū)總院　　 主任醫(yī)師第二軍醫(yī)大學北京臨床學院 教授,劉端祺 教授,北京軍區(qū)總醫(yī)院 劉端祺2013年9月12日 西安,三階梯止痛原則

3、 的演化和發(fā)展,20世紀70-80年代：醫(yī)療模式的改變，阿片類藥物受體研究進展，緩釋片出現1986年：米蘭會議，WHO以26種文字印發(fā)《癌癥疼痛的治療》1990年，首次在廣州舉辦“癌癥三階梯治療”培訓班1998年處方劑量重大調整，嗎啡控緩釋制劑處方量不受劑量的限制，1999年治療癌痛控緩釋制劑每張?zhí)幏接?日延長至15日劑量2000年實行麻醉藥品“備案供應”管理2005年11月1日起施行《麻醉藥品和精神藥品管理條例》

4、廢止麻醉藥品使用卡制度2012年進入國家基本藥物目錄鎮(zhèn)痛藥物和姑息治療藥物,WHO三階梯鎮(zhèn)痛指南在我國的推廣,臨床實踐指南(CPG),20世紀80年代AAPM/APS 的共識:阿片類藥物應該用于治療持續(xù)性疼痛,持續(xù)性疼痛的原因：出于對成癮、呼吸抑制和其他副作用、藥物耐受、不當用藥以及規(guī)范化行為方面的顧慮，導致阿片類藥物未能得到充分利用——患者常常未得到足夠的治療；阿片類藥物用于持續(xù)性疼痛治療是合法的醫(yī)療行為；合理用藥應該受到良好

5、的醫(yī)療行為規(guī)范所引導；副作用通常是可以治療的，停藥后通常會消失。 AAPM=American Academy of Pain Medicine; APS=American Pain Society,西西里·桑德斯女士（1918年1月22日——2005年7月14日）首提“整體痛” 、“按時給藥”,

6、,關鍵在于合理應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物,緩解癌痛的關鍵在于合理應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物目前指導臨床實踐的證據卻匱乏得令人震驚“階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南的核心，盡管已獲全球性認可，但由于缺乏對有關證據和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解”,World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availabil

7、ity. Geneva, Switzerland 1996,WHO 3-step ladder,WHO 3-step ladder,,,,,,,,,,,,1,2,3,無癌痛,強阿片類藥物? 非阿片?輔助用藥,弱阿片類藥物?非阿片? 輔助用藥,非阿片? 輔助用藥,疼痛持續(xù)或疼痛增加,口服首選按時給藥按階梯給藥個體化注意細節(jié),疼痛持續(xù)或疼痛增加,WHO-3階梯:傳統(tǒng)模式,“三階梯止痛原則”的靈魂,“三階梯止痛原則”以其

8、強烈的著眼于底層百姓的人文情懷得到各國的稱許，這是“三階梯止痛原則”的靈魂所在。“三階梯止痛原則”自然要在實踐中不斷豐富和發(fā)展，具體用藥仍會不斷變化，但不會失去著眼于“阡陌”，普及于百姓的靈魂。,“三階梯”止痛原則的歷史功績,是第一個有世界性影響的，既體現了規(guī)范化，又初步體現了個體化的癌痛治療指南；有利于止痛知識的普及，把人類對疼痛的重視提高到空前的高度；簡單明確，操作性強，使數以億萬計的癌痛患者受益；解除了對使用大劑量阿片類藥

9、物的顧慮，證實“疼痛病人阿片類藥物成癮”是偽命題；對一些習慣性用藥（如哌替啶）進行了有效限制；以治療癌痛為突破口，將此原則擴展到良性疼痛的治療。,理論是灰色的，實踐之樹長青 循證，更要“循效”,經驗醫(yī)學給予感知，循證醫(yī)學給予理性，治療個體化是感知和理性的結合，是“證效合一”。在循環(huán)往復的實踐中不斷提高療效，以正在面對的患者得益為金標準不斷改進治療手段，給每個患者以最佳治療不斷積累新的療效高的證據，提高證據級別,以正在

10、面對的患者得益為金標準,給每個患者以最適合他的最佳治療，以正在面對的患者得益為金標準!“你重要，因為你是你；你重要，即使在 生命的最后一刻”; “我并不想改變這個世界，我只想改變人 們忍受的痛苦”,“三階梯”止痛原則的演化,對疼痛評估的深化第二階梯的淡化代表性藥物(阿司匹林、可待因)等被“邊緣化”共用于二、三階梯阿片類藥物的多樣化（芬太尼透皮貼劑，羥考酮緩釋片、氫嗎啡酮、美沙酮）強阿片類藥物使用有條件的“全程

11、化” （用于各個階梯）輔助性藥物的專業(yè)化 具體用藥似乎“物是人非”，不變的是其核心： 人性化 尊重患者感受，選擇最適宜的止痛劑——金標準,阿片類藥物可全程應用,輕度疼痛: 如非阿片類藥物不能充分控制，應根據患者的個體需要，加用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛；中度疼痛: 起始即應用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類藥物； 重度疼痛:治療需要立即使用強阿片類藥物，加

12、用或不加用非阿片類藥物；有指征時任何階段都可用輔助藥物(非典型的鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥物) 。,EAPC第一階梯（輕度癌痛）用藥,規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥 （NSAID）可配合使用第二階梯藥物（弱/強阿片類藥物） ——可待因、曲馬多、羥考酮、羥可酮和氫嗎 啡酮也可用低劑量強阿片類藥物,低劑量強阿片類藥物用于“輕度疼痛”,作為和人體生理活性物質極其類似的阿片類藥物，其臟器的毒性作用微弱阿片類藥物使用經驗

13、的積累——循證并非首選,使用NSAIDs的靶器官毒性高危人群,腎毒性高危人群： 年齡>60歲、體液失衡、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病、間質性腎炎、腎乳頭壞死、同時使用其他腎毒性藥物（包括環(huán)孢素、順鉑）和經腎臟代謝的化療藥物。胃腸道毒性高危人群： 年齡>60歲、消化道潰瘍病或酗酒史、重要器官功能障礙(包括肝功能衰竭)、長期使用大劑量NSAIDs、聯合應用類固醇類藥物。心血管毒性高危人群：

14、 心血管病史或有心血管危險因素或并發(fā)癥。和抗凝藥(華法林或肝素)同服可能顯著增加出血并發(fā)癥風險；萘普生和布洛芬稍好于其它NSAIDs 。,NSAIDs藥物損傷消化道粘膜的機理,使用NSAIDs的胃腸道副作用,美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告：20％患者將發(fā)生內鏡下消化道潰瘍70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍1200名患者中有1例可能發(fā)生致死性出血性潰瘍英國COX

15、1抑制劑導致消化道出血每年2000人,非甾類抗炎藥的心血管副作用,NSAIDS使患者發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風）的相對危險性增加盡量小劑量、短療程應用，嚴密追蹤觀察美國FDA對長期應用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應提出警告,并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告,非酸類，最“合群”，極少引起 血小板、腎臟、消化道副作用；與其他止痛藥合用止痛相加而副作用不相加；血漿蛋白結合率低，不

16、與其他藥物競爭血漿蛋白，因而副作用較少作用機制不清，可能與COX-3及NO樣作用有關。 注：COX-3是COX-1的遺傳變異，它保留內含子（原有因子）和突變因子，亦稱為COX-1B或 COX-1變異 （ COX- 1 V ）,對乙酰氨基酚替代阿司匹林,2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到250,000個關于對乙酰氨基酚不良反應的電話2003年780,324例藥物相關中毒事件中66,224例（8.5%）與對乙酰氨

17、基酚相關，且易發(fā)生在19歲以下的未成年人2010年美國FDA禁止“泰諾”用于小兒,關注對乙酰氨基酚的不良反應,對乙酰氨基酚的肝臟毒性作用,警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應用、劑量大于2－4克/日或原有肝功能損害者建議處方： 成人常用量: 0.3-0.6g,/次 每4小時/次； 4次/日,不宜超過2-3g/日. 退熱療程一般不超過5天,鎮(zhèn)痛不宜超過10天。

18、 兒童常用量: 口服 按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次，1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次24/小時。療程不超過5天。,加重肝損傷的因素,1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風險。2.含對APAP的復方中西藥物 克感敏、速效傷風膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊等。3.西

19、柚：與近40種藥發(fā)生不同程度的相互作用，降低肝臟代謝能力，導致藥物體內蓄積、滯留時間延長。,EAPC第二階梯用藥,適宜人群： 1.輕至中度疼痛患者 2.規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥（NSAID）疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯合第二階梯藥物（可待因、曲馬多）：不增加副作用的基礎上提高鎮(zhèn)痛效果。低劑量第三階梯藥物（如嗎啡或羥考酮）也可作為第二階梯的替代藥物。,2012版“歐洲癌痛的阿片類藥物鎮(zhèn)痛指南” “

20、低劑量第三階梯藥物（如嗎啡或羥考酮）可作為第二階梯的替代藥物”,羥考酮緩釋片的適應癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛。 1. 強效 2.從中度疼痛開始，自始至終不用中途換藥改善睡眠，提高生活質量，病人順應性好 3. 單一阿片制劑，不影響重要臟器功能，不產生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質性損害，不影響癌癥患者抗癌治療,弱阿片藥在癌痛治療日漸減少,弱阿片藥增加劑量不能變成強阿片藥可待因（甲基嗎啡）在體內10%-15%

21、 需轉換成嗎啡發(fā)揮作用,人群中1-29% 左右缺乏此酶弱阿片藥一般無控緩釋劑型，不便長期給藥弱阿片藥與強阿片藥的劑量轉換是相對的,常需重新滴定劑量對輕中度疼痛使用強阿片類藥物止痛效果滿意，未見重要毒副作用和流弊形成,第二階梯藥物： 曲馬多的局限,曲馬多有去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用,鎮(zhèn)痛效果遠不如嗎啡，且有“天花板效應”。 只推薦肝腎功能正常的成年患者。

22、 最大劑量400mg/日。 慎用者：為避免癲癇發(fā)生，老年患者（≧75歲）或有肝腎功能障礙跡象的患者，降低每日最大用藥劑量。,慢性疼痛不提倡使用哌替啶,鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10半衰期長：體內代謝半衰期13～18小時作用時間短：2.5—3.5小時。易產生流弊體內半衰期長（約13-18小時），代謝產物去甲哌替啶止痛作用很弱，毒性增強了1倍，主要為輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐重者：癲癇大發(fā)作正性頻率：心率加快負性

23、肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓,長期使用對人危害嚴重，不符合全球麻醉藥品消耗潮流 嚴防流弊,,EAPC第三階梯用藥,“阿片類藥物無“好壞”之分，但有 適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類 藥物相比，并無特別過人之處”；口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦做為首選第三階梯阿片藥物用于中重 度癌痛的治療 一些傳統(tǒng)阿片類藥物（羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了許多新劑型，在全球范圍內的可獲得性得

24、到了明顯改善。,2010年歐洲腫瘤內科學會（ESMO） 終末期患者癌痛治療指南,“鑒于終末期患者的難治性癌痛治療，在制定止痛方案時常規(guī)處理對疼痛難以奏效，甚至可能還會導致難以承受的副作用，建議給予鎮(zhèn)靜治療，如：使用低劑量氯胺酮和鎮(zhèn)靜劑；阿片類藥物也常與苯二氮卓類、巴比妥類藥物聯用?！?我國同道的疑慮:解除患者痛苦所使用的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥均可引起呼吸抑制，過量可致人死亡，而治療劑量與致死劑量之間在癌癥患者終末期

25、很難區(qū)別。,終末期患者也應充分止痛,持續(xù)鎮(zhèn)痛：不因血壓、呼吸或意識下降減少嗎啡用量，維持止痛治療劑量滴定，使患者處于舒適狀態(tài)；逐漸減量：如欲減少嗎啡用量，每24小時減少≤50％，避免戒斷癥狀或疼痛危象，不使用阿片拮抗劑；尊重患者：尊重其意愿和選擇，使止痛治療和避免意識障礙之間維持“傾向患者意愿的平衡”；改變途經：p.o、iv、sc、舌下、經皮均可選擇；鎮(zhèn)靜治療：對難治性疼痛可考慮使用，與“安樂死”無關，沒有證據證明鎮(zhèn)靜治療可促進

26、死亡。,阿片類藥物 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型+ NSAIDs+ 輔助用藥,“三階梯”止痛的新設想（草根版） 以人為本，按實際用藥為劃分階梯的標志,,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,以“最終止痛方式”判斷階梯,一階梯：非阿片類止痛藥二階梯：阿片類止痛藥三階梯：介入止痛治療 各階梯都應考慮使用輔助藥,小結,循證是循效的基礎，循效是循證的目的為每個具體患

27、者充分止痛是不懈的追求三階梯用藥的依據：不止是疼痛的程度，更要有患者的感受正確使用阿片類藥物是三階梯止痛成敗的關鍵： 及時用 全程用 充分用 該停用時及時轉換,輕度疼痛使用阿片類藥物的前提條件是什么？,1.首先使用非阿片類藥物止痛 2.非阿片類藥物止痛無效或效果不顯著 3.非阿片類藥物止痛出現明顯毒副作用 4.病情嚴重不能口服非阿片類藥物 5.以