甲狀腺激素及抗甲狀腺2015

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥,Hypothyroidism,Thyroid Disease,Hyperthyroidism,分泌及調(diào)節(jié),甲狀腺激素 — [合成、貯存和釋放],,4,Regulation of thyroid function,合成,每日最適宜攝碘量：成人100～200μg， 兒童50μg， 嬰兒20～40μgA:攝I：甲狀腺細胞通過碘泵主動攝取

2、 血液中的碘化物（約1/2）,,,B:碘化物氧化：Iˉ　過氧化物酶 I2或I+C:酪氨酸碘化：I+ + 酪氨酸 —球蛋白 　 　　　MIT ˉ 2I+ + 酪氨酸—球蛋白　　　　　DIT ˉD:碘化酪氨酸的偶聯(lián)DIT ˉ + DIT ˉ　過氧化物酶 　T4 ˉ MIT ˉ + DIT ˉ　過氧化物酶 　T3 ˉE:貯存于濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)中（T4﹕T3 = 4﹕1）,合成,,,,,,G:釋放T3 ˉ球蛋白 蛋白水

3、解酶 球蛋白+ T3T4 ˉ球蛋白 蛋白水解酶 球蛋白+T4血中T3：甲狀腺分泌占20%， 外周T4脫I占80%,,,,Thyroid Hormone,【體內(nèi)過程】1、口服易吸收： T4：生物利用度50-75%,且較不穩(wěn)定； T3：95%左右。2、血漿蛋白結(jié)合率高： T3和T4均高達99%以上。 T3游離量為T4的10倍，作用快而強，t1/2為

4、2天，維持短； T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時間長。,Thyroid Hormone,【體內(nèi)過程】3、肝、腎線粒體內(nèi)脫碘, 腎排泄。4、可通過胎盤和進入乳汁。,5’-脫碘酶,T3,,,,T4,,反式T3，rT3,,葡萄糖醛酸酯/硫酸酯,脫氨、脫羧,外環(huán)脫碘,內(nèi)環(huán)脫碘,Zimmerman End Rev 30:376, 2009,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】1、維持生長發(fā)育： 促進蛋白質(zhì)合

5、成?神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育? 甲狀腺功能低下： 胎兒、腦發(fā)育期：?身材矮小,智力低下 呆小病(克汀病，cretinism) 成人： 黏液性水腫。 粘多糖沉積,Thyroid Hormone,【生理作用及藥理作用】2、促進代謝和產(chǎn)熱： 基礎(chǔ)代謝率(BMR)?，產(chǎn)熱? 甲狀腺功能亢進：怕熱，多汗； 甲狀腺功能低下：喜熱，怕冷 3、 提高交感

6、-腎上腺素系統(tǒng)敏感性： 甲亢：情緒激動,失眠,心悸,血壓增高 甲低：無精打采，低血壓,Thyroid Hormone,【作用機制】 非常復(fù)雜。T3、T4通過擴散或主動轉(zhuǎn)運→進入細胞、與核受體結(jié)合→促mRNA形成→加速新蛋白質(zhì)和各種酶合成→生理效應(yīng)。,The mechanism of thyroid hormone act on the target cell Thyroid gland secretes thy

7、roxine (T4) and tri-iodothyronine (T3).T3 enters the nucleus and binds to the receptor to turn on protein synthesis.,Biological Functions of thyroid hormone,【臨床應(yīng)用】,甲狀腺素主要用于甲狀腺功能低下的替代補充療法。1、呆小病 盡早診治，若治療過晚，則智力仍然低下，應(yīng)

8、終身治療。2、粘液性水腫 一般服用甲狀腺片。劑量不宜過大，以免增加心臟負擔而加重心臟疾患。垂體功能低下的病人宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素，因易發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。,3、單純性甲狀腺腫 其治療取決于病因。由于缺碘所致者應(yīng)補碘。臨床上無明顯原因發(fā)現(xiàn)者可給予適量甲狀腺激素，以補充內(nèi)源性激素的不足，并可抑制促甲狀腺激素過多分泌，以緩解甲狀腺組織代償性增生肥大。,Thyroid Hormone,【不良反應(yīng)】甲狀腺功能亢進癥狀：

9、 心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠， 重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕； 可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用?受體阻斷劑對抗，并停用甲狀腺激素。,抗甲狀腺藥Antithyroid Drugs,可用以治療甲狀腺功能亢進，暫時或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥。 1、硫脲類(Thioureas) 2、碘(iodine)及碘化物(iodide) 3、放射性碘(Radioiodine)

10、4、β受體阻斷藥,第二節(jié) 抗甲狀腺藥 Antithyroid Drugs 硫脲類-- thioureas,硫氧嘧啶類(thiouracils)： 甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU) 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU) 咪唑類(imidazoles)： 甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑 tapazole) 卡比馬唑(carbimazlo

11、e，甲亢平),Antithyroid Drugs -- thioureas,Antithyroid Drugs -- thioureas,【藥理作用及作用機制】1、 抑制甲狀腺激素的合成： 作為過氧化物酶(TPO)的底物被碘化?碘與TG結(jié)合? 抑制過氧化物酶活性?碘活化??酪氨酸碘化及偶聯(lián)??T3和T4生成?,Antithyroid Drugs

12、 -- thioureas,【藥理作用及作用機制】 2、對已合成的甲狀腺激素無效： 癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個月后才能恢復(fù)正常。3、長期應(yīng)用?血清T3，T4水平??TSH分泌反饋性??甲狀腺增大充血?。4、丙硫氧嘧啶?抑制外周T4脫碘生成活性較強的T3?甲狀腺危象的輔助治療。,Antithyroid Drugs -- thioureas,【體內(nèi)過程】1、口服吸收迅速：2h血濃

13、度達峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。,Antithyroid Drugs -- thioureas,【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療： 輕癥或不宜手術(shù)和放射性碘治療的中,重度 放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準備： 使甲狀腺功能控制在正常水平，減

14、少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。 易致腺體增生，手術(shù)易出血?術(shù)前兩周加服大劑量碘劑。,Antithyroid Drugs -- thioureas,【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象輔助治療： 甲亢?因感染,外傷,手術(shù),情緒激動等應(yīng)激狀態(tài)?大量T3和T4突然釋放入血?高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。 大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。,Antith

15、yroid Drugs -- thioureas,【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細胞減少和粒細胞缺乏。,Antithyroid Drugs 碘及碘化物-- iodine & iodide,碘化鉀、碘化鈉(liquor iodi

16、ne co.) 或復(fù)方碘溶液(盧戈氏液 Lugol’s solution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料, 促進激素合成。2、大劑量碘： （1）抑制甲狀腺激素的釋放： 抑制蛋白水解酶?T3和T4不能與TG解離; 拮抗TSH促進T3和T4釋放。,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量

17、碘： (2) 抑制甲狀腺激素的合成： 抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合; (3) 抑制TSH促進腺體增生: 使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術(shù)；,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【藥理作用】2、大劑量碘： (4) 作用自限性 用藥2周后?腺泡?攝碘能力降低?抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重?故不

18、能單獨用于甲亢內(nèi)科治療。,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【臨床應(yīng)用】1、單純性甲狀腺腫： 缺碘地區(qū)食鹽中添加萬分之一或十萬分之一碘化鉀或碘化鈉 早期患者：口服碘化鉀或復(fù)方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、 甲狀腺術(shù)前準備： 先用硫脲類控制病情，術(shù)前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術(shù)。,Antithyro

19、id Drugs -- iodine & iodide,【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象： 碘化鉀0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注; 或復(fù)方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)： 呼吸道不適, 眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、

20、過敏反應(yīng)： 用藥后立即或幾小時后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎； 亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。,Antithyroid Drugs -- iodine & iodide,【不良反應(yīng)】 3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂： 長期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類控制者也可因服用少量碘劑而復(fù)發(fā)。 亦可誘發(fā)甲減。 可通過乳汁及胎盤，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。,?-受體

21、阻斷藥 ?-adrenoceptor blocking drugs,【藥理作用】1、阻斷?-受體，改善甲亢癥狀： 可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強等癥狀，不干擾硫脲類對甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當減少甲狀腺激素的分泌： 抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4生成T3。,【臨床應(yīng)用】1、控制甲亢癥狀： 在硫脲類、放射性碘等

22、療效尚未顯現(xiàn)前用作輔助治療。 甲狀腺危象時靜脈注射能幫助病人度過危險。 對不能作其它治療的甲亢病人也可用之。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,【臨床應(yīng)用】2. 甲狀腺手術(shù)前準備：術(shù)前用可使腺體不大不脆，10-14天后即可進行手術(shù)。可與硫脲類聯(lián)合作術(shù)前準備。甲亢病人如需作緊急手術(shù)時也可保護病人。,Antithyroid Drugs --

23、?-adrenoceptor blocking drugs,【不良反應(yīng)】 注意?-受體阻斷藥對心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌的作用可能引起的不良反應(yīng)。,Antithyroid Drugs -- ?-adrenoceptor blocking drugs,放射性碘-- radioiodine,【化學】臨床應(yīng)用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天。【藥理作用】1、甲狀腺高度攝碘?131I被甲狀腺濃集?可產(chǎn)生?射線(占99%)?

24、在組織射程僅2mm?破壞甲狀腺實質(zhì), 而很少波及周圍組織?類似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量?射線(占1%)?可在體外測得?作甲狀腺攝碘功能測定用。,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【臨床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進癥： 1）用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā) 及硫脲類無效或過敏者 2)須嚴格掌握適應(yīng)癥 <20歲、孕婦

25、乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測定： 甲亢時攝碘率較高，且攝碘高峰時間前移； 甲狀腺功能減退病人與此相反。,Antithyroid Drugs -- radioiodine,【不良反應(yīng)】1、劑量過大可致甲狀腺功能減退 應(yīng)嚴格掌握劑量，密切觀察有無不良反應(yīng)，如發(fā)生應(yīng)補充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過大可致甲狀腺危象： 可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先