血管生成與腫瘤

1、血 管 生 成 與 腫 瘤,重慶醫(yī)科大學(xué)病理教研室米 粲 教授,第二節(jié) 腫瘤微血管形態(tài)和生物學(xué)特性,腫瘤組織微血管數(shù)量和形態(tài)在腫瘤病理診斷和預(yù)后判斷上具有重要的輔助作用。腫瘤做血管不僅在形態(tài)上不同于正常血管，而且在生物學(xué)功能上也有其特殊性。,一、腫瘤微血管的表現(xiàn)形態(tài) 腫瘤組織內(nèi)新生的微血管一般遍布整個(gè)腫瘤組織，但分布上并不均一。血管生成最活躍、微血管密度最高的區(qū)域被稱為所謂“血管熱點(diǎn)區(qū)”（hot s

2、pots），這也是進(jìn)行腫瘤微血管密度測(cè)定的選擇區(qū)域。很多腫瘤的微血管新生主要分布在腫瘤生長(zhǎng)活躍的邊緣。,腫瘤的新生血管分布上常常無(wú)規(guī)律，分支紊亂，管腔不規(guī)則，可表現(xiàn)為狹窄、擴(kuò)張或扭曲。新生血管呈血竇狀、條索狀、管壁薄，甚至僅有一層內(nèi)皮細(xì)胞，或管壁很厚，但結(jié)構(gòu)上仍然不完善。,內(nèi)皮細(xì)胞一般比較幼稚，細(xì)胞間常有裂隙，且缺乏基底膜，有時(shí)血管外的腫瘤細(xì)胞可直接與血管管腔相連。腫瘤內(nèi)的微血管常常出現(xiàn)周細(xì)胞的增生，但又往往缺乏完善的平滑肌層。,腫瘤血

3、管的結(jié)構(gòu)缺陷是這些血管具有高通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。,不同類(lèi)型的腫瘤間質(zhì)血管雖然沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，但在形態(tài)和數(shù)量上卻有不同：生長(zhǎng)活躍的惡性腫瘤常富于血管，如內(nèi)分泌腫瘤、腎癌、骨肉瘤、絨毛膜癌、破骨細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌等：硬癌、軟骨瘤和軟骨肉瘤中血管甚少。,不同腫瘤血管的形態(tài)又有一定的差異：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中新生血管不僅豐富，而且內(nèi)皮細(xì)胞呈不同程度的增生、肥大；絨毛膜癌、肝細(xì)胞癌等血管呈壁薄、明顯擴(kuò)張的血竇。,

4、以惡性膠質(zhì)瘤為例，腫瘤組織內(nèi)新生血管的主要表現(xiàn)形式有：①梭形內(nèi)皮細(xì)胞呈索狀排列，樹(shù)枝狀分布，有或無(wú)明顯的血管腔，呈原始、幼稚的微血管；②內(nèi)皮細(xì)胞增生、肥大，管腔狹小，呈現(xiàn)厚壁血管；,③內(nèi)皮細(xì)胞增生，形成球形血管壁內(nèi)血管，呈現(xiàn)“腎小球樣結(jié)構(gòu)”；④管腔大、壁相對(duì)較薄的較大的微血管，并形成血管心假菊形同結(jié)構(gòu)；⑤大量管壁退變和鈣化的新生血管；,⑥增生血管叢呈蛇形密集排列，形成腫瘤與瘤周組織間的血管屏障； ⑦ 血管內(nèi)皮區(qū)域性極度增生，呈

5、片狀的梭形細(xì)胞，構(gòu)成“假肉瘤化”。,近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，瘤細(xì)胞之間可以產(chǎn)生進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)那幌叮纬商厥獾摹把軘M態(tài)（vasculogenic mimtcry）”，提示部分瘤細(xì)胞可以不依賴傳統(tǒng)形態(tài)的血管而生存。這一發(fā)現(xiàn)引起了人們的極大興趣和關(guān)注，但也出現(xiàn)了很大爭(zhēng)議。,二、腫瘤微血管的生物學(xué)特性 腫瘤微血管具有下列特性： 低反應(yīng)性

6、高通透性 低供氧能力,由于腫瘤內(nèi)新生的微血管在結(jié)構(gòu)上的不完善，所以存在著對(duì)一些血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性低的特性。,腫瘤微血管高通透性的機(jī)制除了上述結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)外，瘤組織中高表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（又稱血管通透性因子）起了重要的促進(jìn)作用。在腦膠質(zhì)瘤，這種特性常常引起腫瘤周?chē)黠@的水腫區(qū)。,內(nèi)皮細(xì)胞的幼稚、增生、肥大，基底膜的增厚和腫脹，血管管腔的狹窄，使得這些微血管供氧能力低于正常組織中

7、的微血管。,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞在分子遺傳學(xué)特性上可能也不同于正常血管內(nèi)皮和非腫瘤組織中的新生血管內(nèi)皮，對(duì)抗血管生成物質(zhì)的反應(yīng)也不同。這正是進(jìn)行在體抗血管生成治療策略的一個(gè)重要生物學(xué)依據(jù)。研究這種特性上的差異對(duì)于探討腫瘤血管生成機(jī)制很有意義。,新近，Vogelstein B和 Kinzler KW領(lǐng)導(dǎo)的研究組采用基因表達(dá)的系列分析（serial analysis of gene expression,SAGE）方法，比較研究了結(jié)直腸癌和正常

8、腸粘膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)差異。,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者基因表達(dá)存在差異。他們得到了79種差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄子，其中TEM8僅表達(dá)于腫瘤內(nèi)皮而不表達(dá)于黃體形成中的內(nèi)皮細(xì)胞，提示腫瘤血管生成和生理狀態(tài)下的血管生成有明顯不同。,這一發(fā)現(xiàn)為血管生成的基礎(chǔ)和臨床研究提供了重要資料，也引起了血管生成和腫瘤治療研究者的重視。血管生成研究的開(kāi)拓者Folkman稱之為血管生成研究領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。,但這種現(xiàn)象在腫瘤中是否普遍存在，不同組織學(xué)類(lèi)型的腫瘤之間在內(nèi)皮細(xì)