從干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)演變看acreular干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)2016

1、從干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變看2016 ACR/EULAR 干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn),中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 王嘉凱,干燥綜合征是風(fēng)濕免疫科常見的自身免疫性疾病，以淚腺、唾液腺等外分泌腺體功能不良及多系統(tǒng)、多器官受損為特點(diǎn)。風(fēng)濕病專家從認(rèn)識(shí)到深入了解這種疾病，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過程，從1965年至2002年誕生了十余種分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，但沒有一種獲得ACR或EULAR的認(rèn)可或推薦，目前最常用的是2002年AECG標(biāo)準(zhǔn)。

2、回顧這些分類診斷標(biāo)準(zhǔn)可以更加深入了解干燥綜合征的本質(zhì)，并有助于體會(huì)最新的2016年原發(fā)性干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。,舊金山標(biāo)準(zhǔn),1975年Daniels等首次強(qiáng)調(diào)了局灶性涎腺炎在診斷SS口干上相對(duì)高的特異性和重要性，并強(qiáng)調(diào)50個(gè)單核細(xì)胞浸潤(rùn)為1個(gè)灶，檢查時(shí)至少觀察4個(gè)腺小葉取得平均灶數(shù)。還強(qiáng)調(diào)局灶性涎腺炎與SS的關(guān)聯(lián)而非一般非特異性的慢性涎腺炎，后者多見于老年人，腺管內(nèi)為黏液性物質(zhì)填充，周邊中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。同年將至少4個(gè)腺小葉轉(zhuǎn)為4m

3、m2面積內(nèi)計(jì)算灶數(shù)。,舊金山標(biāo)準(zhǔn),舊金山標(biāo)準(zhǔn)指出診斷SS必須進(jìn)行小唾液腺活檢，并且病理示淋巴細(xì)胞灶數(shù)FS≥1為陽性標(biāo)準(zhǔn)。1984年Daniels研究表明局部涎腺炎是一種客觀的標(biāo)準(zhǔn)，相比口腔干燥癥狀或者腮腺流量降低，對(duì)口干燥癥的診斷更具特異性。,哥本哈根標(biāo)準(zhǔn),哥本哈根標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生于1986年的第一次國際SS討論會(huì)。該標(biāo)準(zhǔn)未納入患者的主訴，而強(qiáng)調(diào)了眼科和口腔科的客觀檢查。首次提出用放射性核素造影來評(píng)估所有唾液腺的功能。要求干燥性角膜炎和口

4、干燥癥的診斷需要滿足三項(xiàng)客觀檢查中至少兩項(xiàng)異常。還使用了“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”SS的術(shù)語。,圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn),1986年Fox等提出圣地亞哥標(biāo)準(zhǔn)，其目的主要選擇相同病例供發(fā)病機(jī)制及臨床研究只用。第一次把自身抗體納入SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了本病的自身免疫性質(zhì)。要求分類標(biāo)準(zhǔn)具備組織病理學(xué)指標(biāo)，規(guī)定淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶≥2為陽性結(jié)果。確診SS時(shí)必須具備唇腺活檢陽性結(jié)果，否則被認(rèn)為可能患此病。,日本標(biāo)準(zhǔn),1977年提出最初的日本標(biāo)準(zhǔn)，1999年頒發(fā)

5、了修改的SS日本分類標(biāo)準(zhǔn)。強(qiáng)調(diào)應(yīng)注意干燥癥狀，但標(biāo)準(zhǔn)中不包括主觀癥狀。標(biāo)準(zhǔn)只依靠客觀測(cè)試結(jié)果，滿足四個(gè)客觀測(cè)試中的兩項(xiàng)可以診斷SS。淚腺活檢可代替唾液腺活檢，定義FS≥1為陽性結(jié)果。唇腺活檢及自身抗體在日本標(biāo)準(zhǔn)中都不是必需的。,希臘標(biāo)準(zhǔn),既使用了“可能的和確定的”SS術(shù)語，又使用了“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”SS術(shù)語。不僅涉及客觀檢查，還納入了口眼干燥的主觀癥狀。唇腺活檢是診斷SS的必要條件，并定義灶數(shù)≥2為陽性。,歐洲分類標(biāo)準(zhǔn),

6、1993年最初發(fā)表，其后的驗(yàn)證報(bào)告于1996年發(fā)表。將患者主訴癥狀納入分類標(biāo)準(zhǔn)中?？凇⒀劭陀^檢查和自身抗體檢測(cè)要求皆只陽性一項(xiàng)即可。眼部癥狀提問（3問）、口干癥狀提問、眼客觀檢查、唇腺活檢以及自身抗體抗SSA/SSB中每一大項(xiàng)中只一小項(xiàng)陽性即可，滿足四項(xiàng)即可診斷。增加排除標(biāo)準(zhǔn)，如淋巴瘤、AIDS、結(jié)節(jié)病等。,I、口腔癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上1、每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上；2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大；3、吞咽干性食

7、物時(shí)需用水幫助。II、眼部癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上；2、有反復(fù)的砂子進(jìn)眼或砂磨感覺；3、每日需用人工淚液3次或3次以上。III、眼部體征：下述檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性1、Schirmer 試驗(yàn)（＋）（?5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（?4 van Bijsterveld計(jì)分法）。IV、組織學(xué)檢查：下唇腺病理示 FLS ? 1。V、 唾液腺受損：下述檢查任1項(xiàng)或1

8、項(xiàng)以上陽性；1、唾液流率（＋）（?1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素檢查（＋）VI、自身抗體：抗SSA或抗SSB（＋）,2002年修訂的干燥綜合征國際分類（診斷標(biāo)準(zhǔn)）,（Revised International Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002）,1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，有下述2

9、 條則可診斷： a. 符合表1條目中4條或4條以上，但必須含有條目IV（組 織學(xué)檢查）和條目VI（自身抗體）； b. 條目III、IV、V、VI 4條任3條陽性。2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾病（如任一結(jié)締組織 病，符合表1條目I和II中任1條，同時(shí)符合條目III、IV、 V中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史，丙肝病毒感染，AIDS

10、，淋 巴瘤，結(jié)節(jié)病，GVH病，抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用（如阿托 品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。,ESSG2002干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的缺陷,過于復(fù)雜，不利于臨床實(shí)踐。含有主觀癥狀，客觀性較差，如“口干3個(gè)月以上”。部分客觀指標(biāo)重復(fù)性不好，如Schirmer 試驗(yàn)。強(qiáng)調(diào)必須有自身抗體或陽性唇腺活檢，可能導(dǎo)致漏診活檢陰性或自身抗體陰性的患者。對(duì)于隨訪患者無任何明確的預(yù)后意義，預(yù)后不良因素不包含在標(biāo)準(zhǔn)中。,2012

11、干燥綜合征ACR分類標(biāo)準(zhǔn),具有干燥綜合征相關(guān)癥狀和體征患者如能滿足以下三條標(biāo)準(zhǔn)至少兩條即可診斷：1.抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La陽性或RF陽性和ANA≥1：3202.唇腺活檢顯示局灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎，其灶性指數(shù)≥1個(gè)淋巴細(xì)胞灶/4mm23.干燥性角膜炎，眼染色評(píng)分≥3分（假設(shè)該個(gè)體目前并不每日應(yīng)用眼藥水治療青光眼和過去五年里沒有做過角膜手術(shù)或者眼瞼整容手術(shù)）,眼科：角結(jié)膜染色（剛果紅）,麗絲胺綠結(jié)膜染色色,輕度 (1級(jí)

12、),重度(3級(jí)),,,,,Gd,Gd,Gd,SICCA – 眼部染色示意圖,麗絲胺綠染色 熒光染色 (結(jié)膜) (角膜)GradeDotsGrade Dots 0 0-9 0 0 110-32 1 1-5 233-100

13、 2 6-30 3 >100 3 >30,2012 ACR 干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)主要用于臨床試驗(yàn)入組，暫時(shí)被ACR認(rèn)可。分析顯示2012 ACR 干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)與2002 AECG標(biāo)準(zhǔn) 高度一致。2002 AECG標(biāo)準(zhǔn)包括可替換的檢查及主觀癥狀， 2012 ACR只采用客觀檢查，主觀癥狀只作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)適用人群

14、的納入標(biāo)準(zhǔn)。,新標(biāo)準(zhǔn)制定背景,因?yàn)楦玫呐R床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及終點(diǎn)的設(shè)定，有利于試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。為了滿足干燥綜合征新的治療藥物臨床試驗(yàn)的需要，有必要制定更好的、國際公認(rèn)的干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。并且認(rèn)為需要采用ACR及EULAR認(rèn)可的方法制定標(biāo)準(zhǔn)，以便新的干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)獲得ACR及EULAR的推薦。,2012年由來自SICCA（干燥綜合征國際協(xié)作組）及the EULAR SS Task Force（EUALR-SS課題組，曾制定ESS

15、DAI及ESSPRI）的研究人員成立SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)工作組（SS Criteria Working Group），采用ACR及EULAR推薦的方法制定涵括AECG及ACR分類標(biāo)準(zhǔn)特征的新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)著眼于臨床試驗(yàn)?zāi)技颊?，故?biāo)準(zhǔn)針對(duì)原發(fā)性干燥綜合征。,方法及過程,此次分類標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)真實(shí)數(shù)據(jù)及臨床專家意見。借鑒制定2010年 ACR/EULAR 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類診斷標(biāo)準(zhǔn)及2013年 ACR/EULAR 系統(tǒng)性硬化癥分類診斷

16、標(biāo)準(zhǔn)的方法。,具體方案,根據(jù)AECG及ACR標(biāo)準(zhǔn)形成初步的候選項(xiàng)目采用多標(biāo)準(zhǔn)決策分析（multi-criteria decision analysis,MCDA）減少預(yù)設(shè)候選項(xiàng)目并分配初始權(quán)重，并設(shè)定分類標(biāo)準(zhǔn)草案采用確診及疑難病例隊(duì)列檢測(cè)并修改分類標(biāo)準(zhǔn)草案最終確定,2016 ACR/EULAR 干燥綜合征分類診斷標(biāo)準(zhǔn),注：口眼干燥癥狀及SSB抗體陽性刪除,納入標(biāo)準(zhǔn),AECG問卷1）是否每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上？2）

17、是否感到反復(fù)的沙子進(jìn)眼或磨砂感？3）是否每日需用人工淚液3次或3次以上？4）是否每日感到口干持續(xù)3個(gè)月以上？5）是否吞咽干性食物時(shí)需水幫助？,,,歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟提出新的干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)丁艷 何菁   北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 中華風(fēng)濕病雜志 2010第八期,排除標(biāo)準(zhǔn),注：將IgG4相關(guān)性疾病納入排除疾病中，刪除淋巴瘤,新標(biāo)準(zhǔn)變化,與2002標(biāo)準(zhǔn)相比，移除口眼干燥癥狀。系統(tǒng)損害及B細(xì)胞活化生物標(biāo)志

18、（ESSDAI內(nèi)容）加入標(biāo)準(zhǔn)適用人群的納入標(biāo)準(zhǔn)（利于早期診斷）。與2012標(biāo)準(zhǔn)相比，移除SSB抗體陽性、ANA及RF陽性、唾液腺同位素檢查，增加Schirmer test及唾液腺流率檢查。 注：統(tǒng)計(jì)分析提示刪除口眼干燥癥狀及SSB抗體陽性不影響診斷，且口眼干燥癥狀改為標(biāo)準(zhǔn)適用人群的納入標(biāo)準(zhǔn)。,新標(biāo)準(zhǔn)變化,與2012標(biāo)準(zhǔn)相比，OSS由≥3提升至≥5，且增加VBS染色方法（ VBS≥4）。 注：1）Van Bijstervel