干燥綜合征診斷與治療研究生

1、干燥綜合征診斷與治療,安徽省立醫(yī)院風濕免疫科厲小梅2013年7月27日,,干燥綜合征(SS),SS患病率約0.33%~0.77%,全球發(fā)病率第二位的自身免疫病累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，并累及肺、肝、腎等內(nèi)臟器官,,歷 史,1888 Hadden首先報道一例口干燥癥婦女；1892 Mikulicz發(fā)現(xiàn)一位農(nóng)民腫大腮腺內(nèi)有大量圓形細胞浸潤；1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎縮病例；1933

2、瑞典眼科醫(yī)師Henrik Sjögren提出sjögren’s syndrome；1953　 Morgan首次認為上述兩種病理一致1956 Block將SS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種；1980s 發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體和抗SSB抗體。1995　Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,干燥綜合征的臨床表現(xiàn),一般表現(xiàn)：低熱、乏力、昏睡、抑郁、 認知功能下降和易怒可

3、引 起勞累，生活質(zhì)量下降。腺體表現(xiàn)：唾液腺、淚腺腺外表現(xiàn)：皮膚粘膜 關節(jié)肌肉 心臟 肺 消化道、胰腺 腎

4、 神經(jīng)系統(tǒng) 血液系統(tǒng) 淋巴系統(tǒng) 其他,臨床表現(xiàn),干燥綜合癥,眼：干燥性角膜炎、干澀、異物摩擦感和燒灼感、視力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥結痂、黏膜萎縮、嗅覺不靈口：舌苔干燥、發(fā)粘有皺褶、口干、口臭、猖獗齒、唾液腺腫大、口腔潰瘍、吞咽困難、味覺改變、反復念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛,,

5、皮膚干燥、常伴瘙癢、并因搔抓導致外傷；由于反復搔抓刺激，局部組織肥厚，色素沉著而出現(xiàn)苔蘚化。特征皮膚損害：多形、光過敏等，這些損害與亞急性皮膚紅斑狼瘡患者在臨床上所見到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮膚病變。其它皮膚病變：結節(jié)性紅斑、網(wǎng)狀青斑、血小板減少性紫癜、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫、結節(jié)性血管炎、肉芽腫性脂膜炎。皮膚血管炎：小血管炎為主，危及生命的血管炎主要與冷球蛋白血癥相關。雷諾現(xiàn)象,關節(jié)痛少

6、數(shù)患者有關節(jié)炎肌炎,,,,,,,肺受累普遍，常見癥狀— 支氣管內(nèi)膜干燥引起的干咳。反復感染、肺間質(zhì)纖維化X線胸片—表現(xiàn)為間質(zhì)樣變化。CT檢查—發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者的肺段支氣管壁增厚，少數(shù)患者肺野出現(xiàn)毛玻璃或細結節(jié)狀改變。血氣分析—顯示輕度低氧血癥。,食管干燥導致吞咽困難萎縮性胃炎腸吸收不良引起營養(yǎng)不良、腹瀉、便秘胰腺：胰液減少、急慢性胰腺炎、亞臨床型胰腺炎肝臟：慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化,腎小管間質(zhì)損害為主

7、，多見腎小管酸中毒I型、腎性尿崩。氨基酸尿、腎性糖尿、有臨床癥狀的腎小球腎炎少見。兩型SS相關腎?。I小管&腎小球）對臨床預后的判斷意義不同。小管間質(zhì)性腎炎被認為是一種特殊的腎小管上皮炎．這經(jīng)常發(fā)生在年輕患者中，其特征是無痛性亞臨床過程且不會發(fā)展為腎功能衰竭。相反急性腎小球腎炎被認為是嚴重的上皮外表現(xiàn)．而且與冷球蛋白血癥和補體減少癥密切相關，出現(xiàn)于pSS晚期而且有較高的病死率。干燥綜合征的血管炎或血管周圍炎可能是腎小球損

8、害的原因之一。,神經(jīng)系統(tǒng),周圍神經(jīng)系統(tǒng)：受累多見，多水平、多灶性。單純的感覺神經(jīng)病(PSN)被認為是pSS特征性的神經(jīng)病并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括局部和彌散性缺陷。表現(xiàn)為多發(fā)性硬化、進行性癡呆、整合功能異常及類似于橫斷性脊髓炎的脊髓損傷。自主神經(jīng)：自律紊亂，包括括間質(zhì)性膀胱炎樣癥狀和自主性心血管異常。有交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能減退的征象。感音神經(jīng)性耳聾(SHL)：聽力喪失,貧血—正常紅細胞性、溶血性貧血白細胞減少—淋巴細

9、胞減少、中性粒細胞減少、慢性粒細胞缺乏癥血小板減少ESR增快高球蛋白血癥,淋巴系統(tǒng),淋巴組織增生，可發(fā)展為為B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，發(fā)病率不超過10％，主要見于pSS患者。pSS患者也可出現(xiàn)非惡性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。,血液系統(tǒng),干燥綜合征的診斷標準,干燥綜合征診斷標準的發(fā)展史,中國 1993歐盟（第二次） 1996日本（第二次） 1997US－

10、UE 2001國際 2002,哥本哈根 1975日本 1984希臘 1986 美國加州 1986歐盟（第一次） 1993,ACR標準 2012,干燥綜合征國際分類（診斷）標準,,10,Revised International Classifica

11、tion Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002,Focal lymphocytic sialadenitis（FLS）,,11,干燥綜合征國際分類（診斷）標準,還需要新標準嗎？,2002年出版了美歐（AECG）干燥綜合征修訂標準以2002年SS為診斷標準——現(xiàn)在已發(fā)表1300篇文獻這個標準被廣泛應用臨床和基礎研究，也證明了該標準的有效性和可行性包括主觀和客觀指標 尤其是所有可行性實

12、驗被應用時，該標準具有高度靈敏性和特異性 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87. Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8

13、.,干燥綜合征分標準的缺陷,,13,1、過于復雜，不利于臨床實踐2、含主觀癥狀，客觀性較差 （如口干、眼干3個月以上）3、部分客觀指標重復性不好 （如Schirmer試驗、唾液流量）,ESSG 2002,,美國風濕病學會（ACR）干燥綜合征分類標準的形成,美國風濕病學會診斷標準：專家同意的方法：SICCA組（干燥國際合作聯(lián)合組） 標準需要：明確易于應用特異性高確立良好的客觀實驗與疾病的系統(tǒng)性表現(xiàn)、眼部、口腔

14、特征具有明顯相關性。 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87,2012-ACR干燥綜合征分類標準,15,1、血清抗SSA和/或抗SSB抗體（+），或者類風濕因子陽性同時伴 ANA≥1：320； 2、OSS染色評分方法（ocular staining score）≥3分； 3

15、、唇腺病理活檢示淋巴細胞灶≥1個/4mm2 (4mm2 組織內(nèi)至少有 50個淋巴細胞聚集)。 以上三項滿足2項或2項以上，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關疾病，即可診斷為干燥綜合征。,角結膜染色,,16,（剛果紅染色角膜）,麗絲胺綠染色結膜,,,熒光素染色,,角結膜染色----結膜染色,17,OSS評分標準中將每只眼分為鼻側(cè)結膜、顳側(cè)結膜

16、、角膜三部分I：其中鼻側(cè)和顳側(cè)結膜按照瞼裂區(qū)結膜著染點的數(shù)量進行評分：①<10個著染色為0分②10--30個著染色為1分③30--100個著染色為2分④》100個著染色為3分，故結膜最高分為6分,角結膜染色----角膜染色,18,角膜染色根據(jù)著染色的數(shù)量、形態(tài)、分布進行評分：①無著染色為0分②1--5個著染色為1分③6--30個著染色為2分④》30個著染色為3分，故角膜最高分為6分。綜上取單只眼結膜和角膜染

17、色之和》=3分即為陽性。,角結膜染色分級,,19,,,Gd,Gd,Total Grade for Three Fields, Ranges from 0-12, per eye,Gd,類風濕因子　72％抗核抗體92％抗SSA80％抗SSB40%抗線粒體20％抗甲狀腺抗體50％抗唾腺管抗體30％抗著絲點抗體12％,免疫學異常,下唇唾液腺活檢,2024/2/17,,21,灶性指數(shù)（FS）分級,反映灶性淋巴細胞浸

18、潤性唾液腺炎的程度0級：無淋巴細胞侵潤1級：小于1個灶 (0<FS<1) 正常：23％（女）；9％（男）2級：大于1個灶 (1<FS<2)3級：大于2個灶 (FS≥2),,22,SS患者的外分泌腺中的淋巴細胞浸潤,對 照,S S（大量淋巴細胞浸潤）,厲小梅，等. 中華醫(yī)學雜志，2007.,S S（生發(fā)中心形成）,鑒別診斷,MSG活檢通常用來確診SS

19、。導管外周的淋巴細胞浸潤病灶，才能確診為SS。若活檢發(fā)現(xiàn)非特異性的散在的淋巴細胞浸潤、纖維化或脂肪變性，則不能診斷SS病灶數(shù)超過1個，活檢也并不總對SS具有特異性。尸檢和健康成人的標本中有15%~20%的標本病灶數(shù)超過。血清學檢查結果與活檢發(fā)現(xiàn)的病灶數(shù)量相關，尤其是ANA和SSA抗體、SSB抗體,干燥綜合征的活動指數(shù)？,,,歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）SS工作組,干燥綜合征的治療,JAMA,July28,2010-Vol304,No

20、.4,,干燥綜合征治療--目前尚無法根治,,干燥綜合征治療的現(xiàn)狀,1.目前沒有治療干燥綜合征的評價標準2.各種局部的、系統(tǒng)的治療疾病的藥物都可以治療SS3. 主要證據(jù)依賴于非對照的臨床研究和小樣本的RCT （隨機對照試驗）4.干燥綜合征沒有基于證據(jù)的治療指南目前治療方案主要基于個人經(jīng)驗、專家觀點、臨床研究報道,干燥綜合征治療,①涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；②增強pSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；

21、 ③系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程，最終保護患者的外分泌腺體和臟器功能。,原發(fā)性干燥綜合征的治療,,,,,,干燥治療,,,,局部方法（4/D）,,其它干燥表現(xiàn)皮膚、鼻腔、陰道等,第 一 步,局 部 治 療,機械、味覺刺激物（4/D）,和/或,唾液替代品（1+/B）,,第 二 步,系 統(tǒng) 性 治 療,毛果云香堿西維美林（1++/A）,,N-乙酰半胱氨酸（ 1+/B ）,,第三步,侵襲性,

22、治療,電刺激（ 1+/A ）,不含防腐劑的人工淚液（ 1++/B ）,或,局部VitA/乙二醇(2+/B),,嚴重情況下,局部0.05%CyA(1++/B ),毛果云香堿西維美林（1++/A),植入材料(1+/B ),N-乙酰半胱氨酸（ 4/D ）,毛果云香堿（ 1++/B ）,,干眼癥的治療（1）,激素滴眼?不確定激素口服?不清楚環(huán)孢素滴眼?有效環(huán)孢素口服?無效毛果蕓香堿?有效,西維美林?不確定羥氯喹?不確

23、定甲氨蝶呤?不確定來氟米特?無效沙利度胺?無效,2024/2/17,33,,口干癥的治療（2）,激素口服?不確定環(huán)孢素口服?無效毛果蕓香堿?有效西維美林?不確定羥基氯喹?不確定甲氨蝶呤?不確定,硫唑嘌呤?無效來氟米特?無效沙利度胺?無效干擾素-? ?不確定抗TNF ?不確定美羅華?不確定,2024/2/17,34,,腺外表現(xiàn),,,,,,,,肺,危及生命,,,關節(jié)痛,關節(jié)炎,,,,,,,支氣管炎,間質(zhì)性,,,,,

24、腎小管,腎小球,,,,,,CNS,周圍神經(jīng)病變,共濟失調(diào),,HCQ,NSAIDs,HCQ,,皮質(zhì)類激素,,MTX,,RTX,吸入性治療,皮質(zhì)類激素,,AZA,,MPA/CyA,,RTX,H-K交換,皮質(zhì)類激素,,,,,,CTX,,MPA/AZA,,RTX,IVIG,,RTX,,血漿置換,甲強龍,CTX,,血漿置換,RTX,一線治療,二線治療,三線治療,四線治療,血管炎,,干燥綜合征的治療,2024/2/17,,36,干燥癥狀的治療

25、免疫學異常的治療合并肺間質(zhì)病變的治療合并腎小管酸中毒的治療合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療,免疫學異常的治療（3）,口服激素?有效羥基氯喹?有效甲胺蝶呤?不確定來氟米特?有效硫唑嘌呤?無效,霉酚酸酯?不確定英夫利昔單抗?無效依那西普?無效利妥昔單抗?有效,2024/2/17,37,,干燥綜合征合并癥的治療（4）,肺間質(zhì)病變的治療：激素?有效環(huán)磷酰胺?有效MMF、AZA?不確定腎小管酸中毒的治療小劑量激素?有效環(huán)磷

26、酰胺?不確定,神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療激素（大或小劑量）?有效環(huán)磷酰胺?不確定美羅華 ?不確定IVIG ?不確定,2024/2/17,38,,SS預后,并發(fā)癥： 全身各系統(tǒng)血管炎。 間質(zhì)纖維化、肺動脈高壓、腎衰、隱匿性肝硬化等等 淋巴瘤—比正常人高44倍 患有干燥綜合征的女性如果懷孕，新生兒患有新生兒紅斑性狼瘡并伴有先天性心臟傳導阻滯(需要使用起搏器)的概率會相對較高早期診斷