藥理學山東大學19抗心律失常06版

1、第十九章 抗心律失常藥antiarrthythmic drugs,心臟節(jié)律與心臟泵血心肌細胞膜電位與心臟節(jié)律心律失常的治療藥物非藥物,快速型：?100次/分 心房纖顫，心房撲動，房性心動過速，室性心動過速，早搏（期前收縮）等緩慢型：?60次/分 完全性房室傳導阻滯，竇性心動過緩等,心律失常,心肌細胞（工作細胞）特殊傳導系統(tǒng)：竇房結(jié)（P細胞）、房室交界（房結(jié)區(qū)，結(jié)區(qū)，結(jié)希區(qū)）、房室束、末梢浦肯野纖維網(wǎng)。,,傳導系統(tǒng),第

2、一節(jié) 正常心肌電生理,,心肌電生理特性,興奮性自律性傳導性收縮性,自律細胞：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維細胞（傳導系統(tǒng)細胞）具有自律性，即4相最大舒張電位后能自動緩慢的除極化，達閾值后即發(fā)生動作電位。非自律細胞：包括心房、心室肌細胞不具有自律性，4相期后電位穩(wěn)定在一條直線上（靜息電位）。,快反應細胞：心房肌、心室肌及浦氏纖維細胞為快反應細胞，其膜電位大，除極速度快，振幅大，傳導速度也快，0相除極是由Na+內(nèi)流所致，4相自動除

3、極化是Na+內(nèi)流＞K+外流所形成。慢反應細胞：竇房結(jié)和房室結(jié)為慢反應細胞，4相電位小，0相除極速度慢，振幅小，傳導速度也慢，0相除極是由較慢的Ca2+內(nèi)流所致，舒張期自動除極化是Ca2+內(nèi)流＞K+外流所形成。,靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細胞在靜息時，膜電位呈外正內(nèi)負的極化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。,動作電位（action potential， AP）心肌細胞興奮引起膜去

4、極和復極過程形成動作電位。,一、正常心肌細胞跨膜電位,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,K+,Cl-Channel currents,Pump,Exchanger,K+,Ca2+,Na+,Na+,Ca2+,100ms,Outside,0mV,Na+,intside,Membrance,-85mV,0,1,2,3,4,0 相,為快速除極，細胞膜上的快Na?通道被激活，大量Na?流入細胞內(nèi)，使靜息電位由負

5、轉(zhuǎn)為正。-90mv---- +30mv。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導速度。,1相,快速復極初期，K+ 短暫外流形成CI－通道開放，CI－內(nèi)流，K+ 外流，膜電位下降。,2相,平臺期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流所致。是緩慢復極過程。,3相（3期）,快速復極末期。由K+外流所致。膜電位復極到靜息電位水平。,4相（4期）,靜息期。Na+-K+泵和鈣泵使心肌細胞離子恢復到極化狀態(tài)，非自律細胞維持在R

6、P水平，自律細胞則有舒張期自動除極。,二、膜反應性,膜反應性（membrane responsiveness）是指膜電位水平與其激發(fā)的0相上升最大速度之間的關(guān)系。膜反應性大是指膜電位大，0相上升速度快，振幅大，傳導速度就快；反之，傳導減慢。細胞膜的反應性決定著沖動的傳導速度。,三、有效不應期 （effective refractory period, ERP）,在膜電位復極達 - 50mV ～ - 60mv 之前這段時間，對

7、刺激不能產(chǎn)生可擴布的動作電位，這段時間稱為ERP。反映快鈉通道恢復開放的時間。 ERP的長短與動作電位時程（action period duration APD) 相應，但程度可有不同，不相應時易形成折返激動，誘發(fā)心律失常。,一、心律失常發(fā)生機制,①竇房結(jié)的功能低下，潛在起博點功能增強，自發(fā)性除極速率加快；②最大舒張電位減小；③非自律細胞 RP 減小到－60 mV以下，也會出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴布發(fā)生心律失常。

8、（心梗、缺血、缺氧）,1. 沖動起源的異常—自律性升高,第二節(jié) 藥物的作用機制和分類,后除極和觸發(fā)活動 后除極：在一個動作電位中，繼0相除極后所發(fā)生的除極。 是頻率較快、振幅較小的振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)，易引起異常沖動發(fā)放，引起觸發(fā)活動。 根據(jù)后除極發(fā)生的時間不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）,早

9、后除極：心肌尚未完全復極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)在2、3 相中，APD過度延長時易發(fā)生，以尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速（trosades de pointes）多見。遲后除極：出現(xiàn)在完全復極后的4相。是由于細胞內(nèi)Ca2+超載，而引起短暫Na+內(nèi)流所致。誘發(fā)因素有強心苷中毒、心肌缺血、細胞外高鈣等。,1.單純傳導失常 膜反應性降低、膜電位減小、快反應細胞產(chǎn)生慢動作電位3. 折返（reentry） 是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)行

10、通路再次興奮原已興奮過的心肌。是引發(fā)快速心律失常的重要機制之一。,2. 沖動傳導的異?！鄯导?折返激動（reentry）發(fā)生機制,,,,,正常心肌,單向傳導阻滯,折返形成,2. 沖動傳導的異?！鄯导?另外，相鄰心肌ERP不一直也會形成折返。,二 抗心律失常藥的作用機制,1. 降低自律性 鈉通道阻滯藥抑制快反應細胞4相Na+內(nèi)流，鈣通道阻滯藥抑制慢反應細胞4相Ca2+內(nèi)流，從而降低自律性。藥物促進K+外流而增大最大復極電位

11、，使其與閾電位差距加大，也能將降低自律性。2. 消除折返 某些促K+外流加大最大復極電位的藥物，如苯妥英鈉能改善傳導而取消單向阻滯，消除折返激動。某些鈉通道阻滯藥能減慢動作電位傳導速度而減慢傳導，使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向阻滯，從而停止折返激動。 某些鈉通道阻滯藥能抑制Na+通道，使其恢復重新開放的時間延長，使APD和ERP延長，但ERP延長更為明顯。鈣通道阻滯藥可延長慢反應細胞的ERP。,三 抗心律失常藥分類,Ⅰa類 適度阻滯

12、鈉通道，降低 Vmax，延長復極過程，延長ERP更明顯，代表藥：奎尼丁，普魯卡因胺。Ⅰb類 輕度阻滯鈉通道，輕度降低Vmax，降低自律性，縮短或不影響APD。代表藥：利多卡因、苯妥英。Ⅰc類 明顯阻滯鈉通道，顯著降低Vmax。代表藥：普羅帕酮、氟卡尼。,Ⅰ類：鈉通道阻滯藥,Ⅱ類：β腎上腺素受體阻斷藥 普奈洛爾、美托洛爾Ⅲ類：延長動作電位時程藥 胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥 維拉帕米、地爾硫卓,第三節(jié)、常用抗心

13、律失常藥,,一、Ⅰ類 鈉通道阻滯藥,（一） Ⅰa 類,奎尼丁 quinidine,【藥動學】,口服的F為72%~87%，30 min出現(xiàn)作用，2~3hr作用最強。血漿蛋白結(jié)合率為70-80%心肌濃度=10血藥濃度肝臟代謝，活性M（三羥奎尼?。┧嵝阅蛑信判埂?茜草科，金雞納樹皮中所含的生物堿,【藥理作用】,與胞漿膜鈉通道結(jié)合，抑制內(nèi)流,1. 降低自律性 4相坡度降低 降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性

14、 對竇房結(jié)的影響不明顯，但當竇房結(jié)功能不全時，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。,雙向傳導阻滯,2. 減慢傳導速度 阻滯Na+通道，Vmax與振幅均降低; 降低傳導性：單向傳導阻滯,消除折返,,,,,,,,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,,,,,ADP,,ERP,3. 延長ERP,抑制 3相鉀外流 2相鈣內(nèi)流,ERP/ADP增大使病變末梢ERP趨于一致，消除折返,,4. 其他 抗膽堿；阻斷α受體，

15、血壓下降,屬廣譜抗心律失常藥。 治療各種快速型心律失常： 心房纖顫和心房撲動 頻發(fā)性室上性和室性早搏 用于治療和轉(zhuǎn)復心律。,【臨床應用】,【不良反應】 安全范圍小,胃腸道反應，常見于早期心血管 - 低血壓 抑制心肌，阻斷α受體 - 心律失常 房室及室內(nèi)傳導阻滯 - 栓塞 心房微血栓纖顫者金雞納反應 惡心、嘔吐常見。

16、有耳鳴、聽力減弱、視力模糊、嚴重時復視、神志不清。,普魯卡因胺 Procainamide,1.作用相似奎尼丁但較弱，無α-阻滯作用及抗膽堿作用。2.口服吸收迅速，在肝臟乙?；x滅活，存在快慢兩種類型，慢者可引起狼瘡綜合征。3.臨床可做為奎尼丁替換藥物。 主要用于室性心律失常治療，如室性早搏、室性心動過速等。,利多卡因 lidocaine,（二）、Ⅰb類 輕度阻滯鈉通道的藥物,,口服吸收完全，但肝首關(guān)消除明顯，僅約1/3量進

17、入血液，因此常靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率約70%，分布廣泛，在肝中經(jīng)脫乙基化而代謝，約5-10%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2約2小時。靜脈注射作用維持時間較短，常用靜脈滴注法。,【藥動學】,,1. 降低自律性：抑制4相鈉內(nèi)流，促進鉀外流。治療量，不影響竇房結(jié)，↓浦氏纖維的自律性；中毒量，抑制竇房結(jié)。,【藥理作用】,,,,,0mV,-85mV,0,1,2,3,4,,,,,ADP,,ERP,,2 縮短浦氏纖維和心室肌的APD和ERP，相對延

18、長ERP，消除折返3 改變病區(qū)傳導 正常組織無影響 缺血區(qū)，傳導減慢，單相阻滯 雙向阻滯 改善低血鉀和心肌部分除極時的傳導,,【臨床應用】,【不良反應】,CNS 嗜睡，眩暈，頭痛等劑量過大可引起心率減慢，房室傳導阻滯和低血壓；眼震顫是中毒的早期信號。 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。,治療室性心律失常療效顯著。急性心肌梗死室性心律失常，可作為首選藥治療急性心肌梗塞及強心苷所致的室性早搏，室性心動過速及心

19、室纖顫有效。,苯妥英鈉 phenytoin sodium,【藥理作用及應用】,1. 作用與 lidocaine相似 促進鉀外流，增加最大舒張電位， 降低浦氏纖維自律性 增大ERP/ADP 加快傳導2.與強心苷競爭Na+‐K+‐ATP酶，抑制強心苷中毒所致的遲后除極，故特別適用于強心苷中毒所致的室性心律失常；,（三）Ⅰc 類 明顯阻滯鈉通道的藥物,【藥理作用】 1.抑制O相Na內(nèi)流，降低

20、浦氏纖維和心肌細胞的O相除極速度和幅度，減慢傳導； 2.適度延長APD和ERP； 3.提高心肌細胞閾電位，降低自律性。 4.較弱的阻斷?受體和鈣通道阻滯作用，有輕度的負性肌力作用。 防止室性、室上性早搏和心動過速。,普羅帕酮 propafenone,二、Ⅱ類 β受體阻斷藥,【藥理作用】 1.降低竇房結(jié)自律性，在運動和情緒激動時明顯。與CA和β受體有關(guān)。 2.（較高濃度）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導，延長ERP

21、 。與降低0相Na內(nèi)流有關(guān)。,普萘洛爾 propranolol,室上性心律失常，對竇性心動過速，尤其與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)的效果更好；運動和情緒激動，嗜鉻細胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。單用奎尼丁或強心苷治療房顫不顯著時，合用此藥效果更顯著。,【臨床應用】,三、Ⅲ類 延長動作電位時程藥,【藥理作用】 阻滯 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非競爭性阻斷?、?受體，廣譜抗心律失常藥。 1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自

22、律性， 2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維的傳導速度， 3.顯著延長心房和浦氏纖維的APD和ERP 4. 擴張血管、冠狀A，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。,胺碘酮 amiodarone,【體內(nèi)過程】 口服和靜注，口服吸收慢，生物利用度50%。連用1周出現(xiàn)作用。肝臟代謝，膽汁糞便排泄。t1/2 14-26天。 【臨床應用】 廣譜抗心律失常藥，房顫、房撲、室上性心動過速、室性心動過速。頑固性心律失常，冠心病并發(fā)的心律失常。,

23、◆常見竇性心動過緩，房室傳導阻滯，Q-T間期延長?！糸L期用可見角膜棕色微粒沉著，停藥可逐漸消退。◆少數(shù)有甲狀腺功能亢進或減退，監(jiān)測血清T3,T4?！魝€別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期測肺功能，肺部X光檢查，,【不良反應】,四、Ⅳ類 鈣拮抗藥,鈣鈣通道鈣拮抗劑,1. 自律性：維拉帕米能阻滯鈣通道，降低竇房結(jié)動作電位4相去極化速度，降低自律性。2. 傳導速度：減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導速度。該作用可終止房室結(jié)折返，能防止房