醫(yī)藥衛(wèi)生糖尿病研究的新進(jìn)展

1、,2型糖尿病發(fā)病機制進(jìn)展,,肝糖輸出↑和,周邊組織利用糖能力↓,,,糖尿病,非脂肪組織的 脂肪沉積,脂肪細(xì)胞肥大---脂肪組織的胰島素抵抗,FFA升高,胰腺TG沉積，β細(xì)胞凋亡,脂肪肝肝糖異生和肝糖輸出增加,骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降,,,,熱量攝入過多而消耗減少,脂肪細(xì)胞功能的改變是脂毒性的原因之一,脂肪儲存的主要場所： 脂肪細(xì)胞過少（脂肪儲存減少）--血FFA 增多； 脂肪細(xì)胞

2、體積過大—脂質(zhì)外溢增強， 血FFA 增多；胰島素作用的主要靶組織；最大的內(nèi)分泌器官： 瘦素、脂連素、TNF-?、PAI-1、IL-6…,正常個體,脂肪萎縮性糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者+羅格列酮,N游離脂肪酸,↑游離脂肪酸,↓游離脂肪酸,“盜脂”,↓VLDL,N VLDL,N 血糖,↑VLDL,↑血糖,胰島素抵抗,↓血糖,胰島素增敏,胰島素敏感性正常,,,,,,,,,,肝臟,肝臟,肌肉,

3、肝臟,,,脂肪細(xì)胞 分化皮下>內(nèi)臟,,,,,,,,,肌肉,,肌肉,,Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況,,,,,,,,,,,,,,胰島素分泌胰島素抵抗兩者均異常 (54%),胰島素抵抗; 胰島素分泌正常 (28.7%),兩者均不顯著 (1.5%),胰島素分泌異常 胰島素敏感,(15.9%),Haffner

4、 et al. Circulation 2000;101:975–980.,隨訪: 7年,,Pimenta W et al. JAMA. 1995 Jun 21;273(23):1855-61.,糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損。,939±68,1209±82,322±19,407±24,P*= 0.001,,,Pimenta W et al. Diabetes

5、Med. 1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,糖耐量異常的患者中，胰島β細(xì)胞的分泌功能已經(jīng)受損時。,胰島素分泌和抵抗在2型糖尿病演變過程中的變化,Leslie R.D.G , Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus ,1997,不是所有胰島素抵抗者都會進(jìn)展為IGT或2型糖尿病?細(xì)胞對胰島素的代償能力決定著疾病進(jìn)展,疾病進(jìn)展: 胰島素抵抗和 ?-細(xì)胞 功能,Be

6、ll GI, Polonsky KS. Nature. 2001;414:788-791.,高血糖狀態(tài)不同組份的分布 及其臨床特點,Changing in Different Plasma Glucose level,,,,,,,,,NGT,IPH,0-i-IFG,IFH,0-i-IGT,0-IFG/IGT,IFG/IPH,FPG,PG2h,7.0,6.1,7.8,11.1,,5.6,,,,N-IFG-1,7.8,

7、(mmol/L),(mmol/L),,,Relative ratio of different hyperglycemic status (IGR/DM) defined IFG at FPG ≥ 6.1mmol/L,IFG/IGT 22%,,I-IGT 46%,I-IFG 32%,IGR,IFH/IPH 47%,IFH 29%,IPH 2

8、4%,New DM,Zhaojun Yang ,Wen ying Yang et al. national DM collaborative group in 1994; Chin J of Medicine 2003 (83) 24 2128-2131,I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state in glucose regulation,糖

9、尿病治療進(jìn)展,,,UKPDS研究中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.,橫切面中位數(shù) (7.0% 和 7.9%),,,,,,,9,8,7,6,正常范圍上限6.2%,0,0,3,6,9,隨機化分組后的年數(shù),12,18,,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)治療組,強化治療組,,,,,,,,7.4%,6.6%,

10、8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位數(shù) (%),6-3,降糖藥,磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類a－葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素,,糖尿病的治療藥物,,動物胰島素,,,,,,,,雙胍類,純化胰島素,人胰島素和半合成胰島素,磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproGlargineAspart,α-糖苷酶抑制劑 阿卡波唐

11、 米格列醇,噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮,胰高血糖素樣肽1 （GLP1）,氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈,二甲雙胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,藥物種類,第一代：甲苯磺丁脲（D860）第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖、消渴丸每 10丸相當(dāng)優(yōu)降糖2.5mg)

12、 格列齊特（達(dá)美康） 格列吡嗪（美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈、 滅糖脲） 格列喹酮（糖適平）第三代：格列美脲（亞莫利）,,各種磺脲類的特點藥名 mg/片 半衰期 峰值 作用時間 日劑量

13、 日服 代謝產(chǎn)物 排泄 低血糖 （h） （h） （h） 范圍（mg) 次數(shù) (腎臟%) 危險D860 500 3－12 3－4 6－10 500－3000 2－3

14、 無活性 100 ++優(yōu)降糖 2.5(5) 2－4 4 20－24 2.5－20(15) 1－2 無活性 50 +++

15、 及弱活性美吡達(dá) 5 1－5 1－2 12－14 2.5-30 2－3 無活性 80 +

16、 達(dá)美康 80(40) 6－15 3－6 10－15 80－240 1－2 無活性 70 ++

17、 或弱活性 糖適平 30 1.5 2－3 4－6 30－180 2－ 3 無活性 5 + 格列美脲 1、2、 4 9－10

18、 3－5 24 1－8 1－2 無活性 60,,,,新一代磺酰脲類Glimepiride (格列美脲)（1）動物試驗●與格列本脲（優(yōu)降糖）相比 此藥降血糖作用更快且更持久 促進(jìn)胰島素釋放的作用更快 作用于依賴ATP鉀通道上的不同受體： glimepiride只結(jié)合65kDa蛋白受體 其他SU結(jié)合1

19、40kDa蛋白受體,非磺脲類胰島素促分泌餐時血糖調(diào)節(jié)劑,（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，諾和龍。1、性質(zhì)●非磺脲類，為苯甲酸（安息香酸）衍生物●與一36kDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分（SUR已被克隆，為一177kDa蛋白）●作用快速，且較短暫，稱為速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑●體外刺激大鼠胰腺釋放胰島素●體內(nèi)增加血漿胰島素水平，降低血糖●促胰島素釋放作用依賴于葡

20、萄糖濃度,經(jīng)典胰島素分泌過程,葡萄糖升高，B細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素釋放,New insulin releasing machinism,ATP升高后，激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）AMPK激活驅(qū)動蛋白1（kinesin1） Kinesin-1 使含有胰島素的囊泡向細(xì)胞膜移動,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=1

21、6),800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,500,400,300,200,100,,,健康對照者(n=14),胰島素分泌速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰島素分泌模式,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 12–15

22、mmol/L,,,,,,,,,,,FPG < 8 mmol/L,FPG > 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,胰

23、島素平均濃度,0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時間 (分鐘),,,,,,,,,2型糖尿病的病理生理學(xué): 餐時胰島素分泌不足,nmol/L,進(jìn)餐,,,,,,瑞格列奈結(jié)合位點36KD,,磺脲類結(jié)合位點140KD,諾和龍的作用基理,,,去極化,,,,K,+,,,,,,關(guān)閉,ATP,ADP,,,,瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用M.Barone,目的,主要目的在單獨

24、使用磺脲類或二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病患者中比較瑞格列奈聯(lián)用二甲雙胍的療效次要目的比較不同劑量的安全性,納入標(biāo)準(zhǔn),2型糖尿病患者年齡>40歲， 6.5% 并1.5ng/mlBMI>26 并 < 35kg/m2,試驗設(shè)計,,患者基本資料,,結(jié)果－HbA1c,,結(jié)果：BMI及血脂,在2組及3組，體重維持不變；在1組，體重輕度增加所有觀察組未發(fā)現(xiàn)血脂譜的顯著改變,結(jié)論,空腹血糖，自測血糖及HbA1c得到有效控

25、制3組控制結(jié)果更加良好，代謝指標(biāo)控制有效且低血糖事件發(fā)生非常少所有3組治療方法是安全的，患者有較好耐受,,促進(jìn)胰島素分泌時具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙重效應(yīng)有效地改善胰島素早相分泌有良好的安全性對胰島β細(xì)胞KATP通道具有高度選擇性最少的低血糖藥物的作用以及代謝產(chǎn)物不依賴腎功能對體重影響較少,理想的胰島素促分泌劑,氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性質(zhì)●可與磺脲類受體（SUR）短暫結(jié)合●刺激胰島素分泌

26、，并降低血糖●作用較磺脲類及Repaglinide為快，持續(xù)時間較短,2型糖尿病動物模型 A-4166與格列本脲相比●不引起持久的低血糖●長期治療效果較佳,使用降糖藥物的患者---心肌梗塞及死亡風(fēng)險研究Sondergaard LL,背景-1,心肌梗塞在糖尿病患者更常見JAMA 265.627. 1991 Diabetes Care 15:820, 1992Arch Int Med 151:1141, 199

27、1糖尿病患者的心肌梗塞預(yù)后更差Diabetes Care 8. 230. 1985&14:903, 1991隨著HbA1c的升高，死亡率增加UKPDS 66 Diabetes Care 27:201, 2004磺脲類藥物藥物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的風(fēng)險Circulation 96:29, 1997JACC 42: 1022, 2003JACC 33:119, 1999,背景-2,磺脲類藥物通

28、過刺激B細(xì)胞的磺脲類受體，關(guān)閉ATP敏感的鉀通道,,背景-3,磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉ATP敏感鉀通道,SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元,SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌,SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌,背景-4,關(guān)閉心臟ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時的缺血預(yù)適應(yīng)機制缺失而損害心肌,,β細(xì)胞功能保護(hù)的重要性,糖尿病早期，β細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可

29、逆的。此時采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、β細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。,Kahn.SE. Am J Med, 2000;108suppl6a:2s-8s,胰島素按作用時間分類,超短效速效胰島素類似物： Aspart, Lispro短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid中等起效鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH長效胰島素鋅懸濁液:

30、 PZI長效胰島素類似物 : Detemir，Glagin,諾和銳－單個氨基酸替代,Aspart(諾和銳) 與Lispro的區(qū)別,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,諾和

31、銳,人胰島素,諾和銳,六聚體,單體,諾和銳吸收快、起效快的機理,外源性常規(guī)人胰島素在體內(nèi)是以六聚體的形式存在，只有當(dāng)六聚體分解成二聚體再分解成單體時才能被人體吸收并產(chǎn)生降糖作用。而由于諾和銳分子結(jié)構(gòu)的變化，使得諾和銳分子間的聚合趨勢被降低，從而導(dǎo)致諾和銳更容易以單體形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。,諾和銳與中性可溶性人胰島素對比:,,諾和銳與人胰島素作用時間對比,0 2 4 6 8

32、 10 12 14 16 18 20 22 24,血漿胰島素濃度,諾和銳,常規(guī)人胰島素,NPH胰島素,時間（小時）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素水平,一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,Adapted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖

35、 并保持24小時良好血糖控制（1）,諾和銳可溶性人胰島素,(mU/l),,,,(pmol/l),600,300,0,,,,,,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,,,,,,,,,,,諾和銳能顯著減少夜間嚴(yán)重低血糖事

36、件(2),,0,1.0,0.5,次數(shù)／患者／年,,,,,72%,P =0.001,,,,,諾和銳,可溶性人胰島素,常規(guī)人胰島素,迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物Aspart，Lispro,峰值時間=80–120 分,,,峰值時間=40–50 分,毛細(xì)血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,速效胰島素類似物的優(yōu)點,較低的餐后1小時和2小時血糖. 如果可能代替胰島素，

37、可獲得更好的降低HbA1c 的效果較少發(fā)生低血糖更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效,慢作用長效胰島素類似物,Detemir，Glargin可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)于血液中,并可于細(xì)胞胰島素受體結(jié)合,同時脫離白蛋白。 Detemir ，也可于靶組織中的白蛋白結(jié)合。上述Detemir -白蛋白復(fù)合物延長了其半衰期（約14小時），與NPH相似。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。,慢

38、作用長效胰島素類似物- Insulin detemir,變異度－Variability,CGMS 監(jiān)測到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖變化,,,,,,,,,,,,,,,,,Time,Glucose concentration (mmol/l),-5.0,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,12:00 am,4:00 am,8:00 am,12:00 pm,4:00 pm,8:00 pm,12:00 am,

39、,變異度: 類型及檢測,變異度類型:個體間變異影響劑量設(shè)定個體內(nèi)變異影響全過程的血糖控制檢測變異度的方法標(biāo)準(zhǔn)差變異系數(shù) (CV),標(biāo)準(zhǔn)差,,均數(shù),=,x,100,,基礎(chǔ)胰島素作用變異度,Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.,,,,,,,,,,,,,,,時間 (小時),葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),,NPH 胰島素,,insulin glargine,,insulin d

40、etemir,Insulin detemir 在作用上較其他胰島素變異度小,,,,p < 0.001,,,p < 0.001,,CV (%),(葡萄糖輸注率 AUC0–24),Heise T et al. Diabetes 2004;53:1614-20.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,NPH 胰島素,Insulin,glargine,Insulin,detemi

41、r,Insulin detemir: 臨床研究,,,睡前insulin detemir + 餐時短效人胰島素 (n=491),睡前 NPH insulin + 餐時短效人胰島素 (n = 256),3 周入選,隨機化,6 個月,,,,,,,,Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36.,6個月多中心，開放隨機平行研究。入選747位1型糖尿病患者研究在11個國

42、家的92個中心進(jìn)行,,,,,CGMS 監(jiān)測 (n = 99),CGMS 監(jiān)測 (n = 39),Insulin detemir: 更穩(wěn)定的夜間水平,CGMS 觀測值,(mmol/l),10,9,8,7,6,0,20.00,0.00,02.00,04.00,08.00,06.00,22.00,時間,NPH 胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,Insulin detemir,,Russell-Jones D et al. Clinical

43、 Therapeutics 2004;26:724-36,平均血糖,180,162,144,126,108,0,,,,,,,,(mg/dl),個體患者血糖值舉例: 自均值血糖發(fā)生的血糖波動,Time,25,20,15,10,5,0,(mmol/l),06:00,08:00,10:00,12:00,14:00,16:00,18:00,20:00,22:00,00:00,02:00,04:00,06:00,Patient 1 – NPH 胰

44、島素,Patient 2 – Insulin detemir,25,20,15,10,5,0,(mmol/l),,06:00,08:00,10:00,12:00,14:00,16:00,18:00,20:00,22:00,00:00,02:00,04:00,06:00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CGMS 觀測值,,Russell-Jones D et al. Clinical Ther

45、apeutics 2004;26:724-36,血糖,血糖,450,360,270,180,90,0,,,,,,,,(mg/dl),450,360,270,180,90,,,,,,,,(mg/dl),,Insulin detemir: 使血糖波動減小,CGMS 觀測值,Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 2004;26:724-36,3,2,1,平均血糖波動,0,–1,–2,6,14

46、,18,22,6,2,10,時間（小時）,Insulin detemir,NPH 胰島素,白天,夜間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,54,36,18,0,–18,–36,,,,,,,,(mmol/l),(mg/dl),,,Tuesday,,,Wednesday,,Predictability,類胰高糖素肽-1，GLP-11、性質(zhì)●為天然腸道激素●相當(dāng)于胰高糖素7-36氨基酸●可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素●需注射有效（i.v

47、,s/c,滴注）●血中半衰期短，迅速被酶滅活,2、對2型糖尿病●可促進(jìn)胰島素分泌●可改善i.v葡萄糖第1時相胰島素分泌●可降低餐前及餐后血糖●可用來作β細(xì)胞功能試驗， 效力較Glucagon為大●副作用較小,3、GLP-1類似物●GLP-1分子加以改造，保護(hù)其免受酶滅活●可加強效力，延長作用時間，有治療應(yīng)用前景,4、GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●將GLP-1基因轉(zhuǎn)入肌母細(xì)胞●可表達(dá)分泌抗酶的GLP-1●半透膜

48、包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代謝,給藥系統(tǒng)的進(jìn)展,目前越來越多的患者使用 筆型 注射系統(tǒng) 取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價格便宜的胰島素泵系統(tǒng)吸入式胰島素,傳 統(tǒng) 注 射 器,筆 形 注 射 器,高 科 技 電 子 給 藥 器,胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展,1922年,1985年,1999年,胰島素泵,持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII) 可根據(jù)血糖變化規(guī)律個體化地設(shè)定一個持續(xù)的基礎(chǔ)輸注

49、量 和餐前大劑量人工胰腺 一種連接胰島素泵和葡萄糖感受器的裝置.通過植入的葡萄糖感受器隨時監(jiān)測血糖變化,再由胰島素泵按需要向皮下注入胰島素,目前臨床使用的2型糖尿病胰島素治療方案,每天注射一次中效胰島素每天注射二次預(yù)混胰島素三餐前注射短效胰島素＋睡前NPH胰島素泵,胰島移植的來源,包被的異源性胰島（動物胰島）人胰島細(xì)胞系基因工程改造的細(xì)胞系胚胎干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞其他組織干細(xì)胞：造血系統(tǒng)、肝臟等,目前已成功誘導(dǎo)了

50、表達(dá)胰島素的肝臟前體細(xì)胞系——FH-B-TPN細(xì)胞,表達(dá)生產(chǎn)胰島素的基因,關(guān)閉肝細(xì)胞特有的基因表達(dá),囊泡釋放：Kiss-and-Run模式,含有胰島素的囊泡與細(xì)胞膜部分融合，釋放胰島素發(fā)動蛋白（dynamin）調(diào)節(jié)下囊泡與細(xì)胞膜脫離,小結(jié),葡萄糖刺激下，細(xì)胞內(nèi)ATP升高，ADP、AMP降低在ATP/AMP調(diào)節(jié)下運動蛋白使囊泡向細(xì)胞膜移動發(fā)動蛋白調(diào)節(jié)囊泡與細(xì)胞膜的融合（Kiss-and-Run）AMPK、Kinesin、Dynam