糖尿病防治新進展

1、糖尿病防治新進展,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,1985年WHO糖尿病診斷標準,糖尿病癥狀＋隨機血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.8mmol/L，或75g葡萄糖負荷(OGTT)后2h血糖≥11.1mmol/L無糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)測定血糖符合上述標準以明確診斷注：典型癥狀包括多飲、多尿，不明原因體重下降；隨機血糖指不用考慮上次用餐時間，一天

2、中任意時間血糖；空腹狀態(tài)指至少8小時沒有進食熱量,1985年WHO分型,糖尿病胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，I型）非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM，II型）非肥胖肥胖營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿?。∕RDM）胰腺纖維鈣化性糖尿?。‵CPD）蛋白質(zhì)缺乏胰腺性糖尿?。‵DPD）其他類型胰腺疾病內(nèi)分泌疾病藥源性或化學(xué)藥物引起胰島素及其受體異常某些遺傳綜合征其他葡萄糖耐量異常（IGT）妊娠糖尿病（GDM）,1999年WHO

3、糖尿病診斷標準,糖尿病癥狀＋隨機血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或75g葡萄糖負荷后2h血糖≥11.1mmol/L無糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)測定血糖符合上述標準以明確診斷注：典型癥狀包括多飲、多尿，不明原因體重下降；隨機血糖指不用考慮上次用餐時間，一天中任意時間血糖；空腹狀態(tài)指至少8小時沒有進食熱量,1999年WHO分型,1型糖尿病免疫介導(dǎo)特發(fā)性 2型糖尿病 其它特殊類型糖尿病B細胞

4、功能遺傳性缺陷胰島素作用遺傳性缺陷胰腺外分泌疾病內(nèi)分泌疾病藥物和化學(xué)品所致糖尿病感染所致不常見的免疫介導(dǎo)糖尿病其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征 妊娠糖尿病,2010年ADA糖尿病診斷標準,糖化血紅蛋白A1c≥6.5%.試驗應(yīng)用經(jīng)過NGSP認證，且由DCCT試驗標化方法在實驗室內(nèi)測定，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或75g葡萄糖負荷后2h血糖≥11.1mmol/L，或患者有高血糖癥狀或高血糖危象，隨機血糖≥11.1mm

5、ol/L注：如果沒有明確的高血糖，前三條標準應(yīng)通過重復(fù)檢測來確定診斷。,,,,,,,,,FPG從7.8mmol/L降至7.0mmol/L,診斷和篩查時可用FBG,IGT空腹血糖標準下調(diào),增加了IFG,WHO99 VS 85,新標準與舊標準的差異1,,,,,,,,,HbA1c的加入,2次HbA1c≥6.5%可診斷,IFG切點下調(diào)至5.6,ADA VS WHO,新標準與舊標準的差異2,HbA1c檢測方法及應(yīng)用范圍有局限,,,,,,,,,

6、盡量體現(xiàn)以病因?qū)W為基礎(chǔ)的分型,取消了至今尚不能確認的營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿?。∕ROM）,取消了IDDM和NIDDM分型,也不再把IGT作為一個類型,將纖維鈣化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中,WHO99 VS 85,新分型與舊分型的差異1,,,,,,,,,取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亞型,限定GDM指妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，不包括妊娠前糖尿病,保留了妊娠糖尿?。℅DM）,取消羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ，建議采用阿拉伯數(shù)字表示1、

7、2型糖尿病,WHO99 VS 85,新分型與舊分型的差異2,診斷新標準的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值空腹指至少8小時內(nèi)無任何熱量攝入任意時間指一日內(nèi)任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量OGTT指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克),口服OGTT試驗,早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克

8、（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床從口服第一口糖水時計時，于服糖后30分鐘、1小時、2小時及3小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）,口服OGTT試驗,血標本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動混勻后置于0-4℃立即或盡早分離血漿及測定血糖（不應(yīng)超過3小時）,口服OGTT試驗,試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗前停用影響

9、OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,血糖測定,餐后血糖定義及狀態(tài),進餐后的血糖，隨餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分鐘左右自基礎(chǔ)狀態(tài)開始升高正常人進餐后1小時血糖達到峰值（?140mg/dl）；2－3小時回復(fù)至餐前水平食物中的碳水化合物在進餐后的5－6小時內(nèi)仍然繼續(xù)被吸收2型糖尿病患者,由于胰島素分泌峰值延遲,加之胰高糖素、肝糖利用及周圍組織糖利用的異常，造成

10、餐后血糖的持續(xù)升高,在餐后2小時達峰,糖尿病診斷注意點,在無高血糖危象時，一次血糖值達到糖尿病診斷標準者必須在另一日按診斷標準內(nèi)三個標準之一 復(fù)測核實。如復(fù)測未達糖尿病診斷標準，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過后復(fù)查,糖尿病前期——糖調(diào)節(jié)受損（IGR）,2003年11月ADA修訂IFG的診斷標準,IFH 單純性空腹高血糖,CH,I-IFG 單純性空腹血糖受損

11、,IFG+IGT,IPH單純性負荷后高血糖,I-IGT單純性糖耐量低減,,FPG (mmol/l),2hr PPG(mmol/l),,復(fù)合性高血糖,糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受損(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原稱糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿

12、病診斷標準（靜脈血漿糖值）,糖尿病的分型,糖尿病分型,臨床階段正常血糖—正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病病因分型1型糖尿病：兩個亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿?。喊藗€亞型妊娠期糖尿病,妊娠糖尿?。℅DM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠）75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型,

13、其他特殊類型糖尿?。喊藗€亞型,β細胞功能的遺傳缺陷：常染色體或線粒體基因突變致胰島β細胞功能缺陷使胰島素分泌不足胰島素作用的遺傳缺陷：嚴重胰島素抵抗、高胰島素血癥伴黑棘皮病為特征胰腺外分泌病變：胰腺炎、創(chuàng)傷/胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病及其他內(nèi)分泌腺病：肢端肥大癥、柯興綜合征、胰升糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進癥、生長抑素瘤及其他,其他特殊類型糖尿?。喊藗€亞型,藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)：Vacor（

14、殺鼠劑）、戊脘瞇、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、?-腎上腺素能激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、?-干擾素及其他感染：先天性風疹、巨細胞病毒感染及其他免疫介導(dǎo)的罕見類型：“僵人”綜合征、抗胰島素受體抗體及其他,其他特殊類型糖尿?。喊藗€亞型,伴糖尿病的其他遺傳綜合征:Down綜合征、 Turner綜合征、Klinefeter綜合征,Wolfram綜合征、Friedrich共濟失調(diào)、Huntington舞蹈病、Laurenc

15、e-Moon-Beidel綜合征、強直性肌營養(yǎng)不良、卟啉病、Prader-Willi綜合征及其他,MODY型糖尿病臨床診斷標準,常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族內(nèi)至少有一個患者起病于25歲以前確認為糖尿病后初兩年無需用胰島素治療,線粒體基因突變糖尿病,母系遺傳女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代起病早常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害病程中常最終需用胰島素治療,1型糖尿病—自身免疫中介性（1A型

16、）起病急（幼年多見）或緩（成人多見）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達充分代謝控制或維持生命針對胰島β細胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）酮癥起病，控制后可不需胰島素數(shù)月至數(shù)年起病時 HbA1c水平無明顯增高針對胰島β細胞抗體陰性控制后胰島β細胞功能不一定明顯減退,2型糖尿病,最多見：占糖尿病者中的90%左右中、老年起?。航?/p>

17、來青年人亦開始多見肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,,高血糖的毒性作用,葡萄糖主要代謝途徑,葡萄糖,山梨醇,果糖,G-6-P,丙酮酸,乙酰CoA,CO2+H2O,戊糖,多元醇途徑,乳酸,酵解途徑,糖原,糖蛋白,,,,,,,,,脂質(zhì),,,戊糖途徑,,,,,NADP

18、H,NAD,NAD,NADH,,三羧酸循環(huán),AR,SDH,E1,NADPH：輔酶Ⅱ還原型NAD：輔酶Ⅰ氧化型E1:葡萄糖激酶(肌糖激酶Ⅳ）,視網(wǎng)膜晶體腎臟神經(jīng)內(nèi)皮細胞,高血糖的毒性作用機制,ADA 2004年Banting 獎,Michael A. Brownlee, MD紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心主席主要成就：對于糖基化終末產(chǎn)物生成機制及作用進行細致研究，提出：AGE介導(dǎo)的基因表達的病生理改變主要通

19、過特異性AGE受體發(fā)生作用AGE可在細胞內(nèi)形成，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達。發(fā)現(xiàn)氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機制學(xué)說,Banting Lecture,The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一機制,高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑,多元醇途徑激活A(yù)GE增加PKC激活己糖胺途徑激活,DM細

20、胞代謝障礙機制,非Ins依賴組織,,山梨醇?果糖?,高Glu血癥,胞膜磷酸肌醇?,細胞形態(tài)受損,細胞內(nèi)滲透壓?,細胞水腫,競爭性抑制M-肌醇,,,,,,,,多元醇通路?,醛糖還原酶,山梨醇脫氫酶,,細胞代謝障礙,,,動脈、腎臟末梢神經(jīng)、視網(wǎng)膜、晶狀體,,ARSDH,AR,SDH,細胞凋亡,,,細胞內(nèi)Glu?,細胞內(nèi)肌醇?,多元醇途徑醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山

21、梨醇。如果細胞內(nèi)醛糖還原酶活性過高，耗盡了還原型谷胱甘肽（GSH），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。,高級糖基化終產(chǎn)物Advanced glycated end products(AGEs),是由還原糖（葡萄糖）的醛基組和蛋白質(zhì)氨基組之間經(jīng)過一系列非酶促反應(yīng)而形成的終產(chǎn)物、早期形成不穩(wěn)定的Schiff 堿和Amadori產(chǎn)物、Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過脫水、縮合、裂變、氧化、環(huán)化等形成不可逆的聚合物:AGEs,Time：

22、 h day week monthGlucose+NH2.R? Schiff ? Amadori ?? AGEs,,AGE途徑 細胞內(nèi)AGE前體共價修飾蛋白，改變其功能； 細胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)；血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細胞、系膜細胞和巨噬細胞的基因表達,PKC激活：,高血糖增

23、加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKCβ、δ，產(chǎn)生一系列效應(yīng)eNOS?.ET?VEGF?TGFβ?PAI-1?NFkb?ROS ?,己糖胺途徑激活：6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）的作用下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（OGT)作用下細胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）過多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點結(jié)合，促進PAI-1、TGFβ1的

24、產(chǎn)生,共同機制—線粒體超氧化物生成過多,葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運系統(tǒng),過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。此時細胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)镈AG增加，激活PKC；丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,,高血糖的三因素學(xué)說,De Fronzo 2008 ADA,高血糖的十因素學(xué)說,,衰老的線粒體功能異常,,高血糖,

25、遺傳基因異常(TCF 7L2),胰島素抵抗,,,脂毒性FFA,,高糖毒性,,胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積,,腸促胰島素水平下降,,腦對葡萄糖和能量調(diào)控失衡,,?細胞增殖分泌增加,,腎臟糖吸收增多,,De Fronzo 2008 ADA,,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,胰島素的發(fā)展史,,1920,1930,1940,1950,1960,1970,198

26、0,1990,2000,動物胰島素制劑及缺陷,常用制劑： 短效、中效、長效制劑的缺陷：純度　　　　　　　　　　重結(jié)晶法單峰胰島素抗原性　抗藥性、低血糖　　人胰島素酸性溶液　注射疼痛　　　磷酸緩沖液，變?yōu)橹行?目前常用的人胰島素制劑,餐時短效人胰島素－例如諾和靈® R,基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈® N,預(yù)混制劑 － 例如諾和靈®30R、50 R,人胰

27、島素制劑的不足,短效胰島素 ——作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,500,400,300,0,100,200,血漿胰島素濃度（pmol/L）,時間（小時）,,,,生理性胰島素分泌,短效胰島素作用,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,,,較長的作用時間,,注射時間依從性差,,,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險,中效人胰

28、島素的缺陷,中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖,NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗,（0.4u/kg/d）,同一患者,預(yù)混人胰島素,結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點：作用時間與進餐的配合低血糖,

29、皮下組織,Mol/l,擴散,毛細血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,可溶性人胰島素的自我聚合: 單體 ->雙體 -> 六聚體,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:1

30、1516,2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體,中性溶液中及鋅離子,,s,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人胰島素的氨基酸位點,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm & Ludvigsen.

31、Receptor 1995;5:1-8.,s,s,,s,s,s,:自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點氨基酸,,,胰島素類似物,速效胰島素類似物賴脯胰島素（lispro，優(yōu)泌樂）: B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒門冬胰島素(Aspart，諾和銳)。 B鏈28位點的脯氨酸由天門冬氨酸替代。賴谷胰島素(Glulisine),: Aventis,用賴氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴氨酸,長效胰島素類似物

32、Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸Detemir: 去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點賴氨酸上連接一個游離脂肪酸鏈。經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。,速效胰島素類似物 － 很小的改變導(dǎo)致了快速起效,,速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變異由此引起： 解聚反應(yīng)速度加快: 六聚體 -> 雙體 -> 單體

33、更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴散,速效胰島素類似物－二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離,1,20 29,1,29 20,,,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時 = 40-50 min,峰時 = 80-120 min,,,常規(guī)人胰島素,門冬胰

34、島素 (諾和銳®),毛細血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,門冬胰島素的解聚和吸收,,歐洲,北美,血糖升幅 (mmol/l),p < 0.001,門冬胰島素,人胰島素,,,理想的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,p

35、 < 0.001,n = 1070,n = 884,組成,預(yù)混胰島素類似物--諾和銳®30,門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳®30--更好的模擬生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳®30,如何通過改變結(jié)構(gòu)，使得胰島素的作用時間延長？,結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合體:二者的結(jié)合,長效胰島素類似物,諾和平（D

36、etemir）甘精胰島素（Glargine）,detemir 胰島素 －－第一個白蛋白結(jié)合的胰島素類似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir吸收時間延長的機制:自我集合及白蛋白結(jié)合,,,血液循環(huán),六聚體二聯(lián)體,六聚體,雙體,單體,,,,,,白蛋白結(jié)合,,,,,,,皮下組織,,,,長效胰島素類似物glargine,NH2端增加2個精氨酸(arg),致等電點由5.4提高到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)

37、取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收,,胰島素作用,胰島素,胰島素受體,胰島素受體酪氨酸激酶,下游靶目標,代謝效應(yīng),有絲分裂效應(yīng),,,,,,IGF-I receptor IGF受體,,超過生理的胰島素濃度,,IGF-1 受體親和力和促有絲分裂效應(yīng),Kurtzhals P et al. Diabete

38、s 2000;49:999,人胰島素,門冬胰島素,賴脯胰島素,甘精胰島素,諾和平,IGF-1受體結(jié)合力,促有絲分裂效應(yīng) (Saos/B10 cells),100,100,,81 ± 9,156 ± 16,641 ± 51,16 ± 1,58 ± 22,66 ± 10,783 ± 13,~ 11,比率:IGF-1R/IR親和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,

39、胰島素類似物的優(yōu)勢,速效胰島素類似物可以達到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時間預(yù)混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對餐后血糖有效控制的特點，更少的夜間及嚴重低血糖發(fā)生率，同時提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,新藥新策略層出不窮,1. 非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑2. 腸促胰島素及

40、DPP-Ⅳ抑制劑3. 非磺脲類胰島素促泌劑4. 胰島素類似物及胰島素用藥新途徑5. AMPK激動劑6.鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體抑制劑7. 胰高血糖素受體拮抗劑8. 生長抑素受體亞型－2（sst-2）促效劑9. 糖異生抑制劑10.普蘭林肽(胰淀素類似物),腸促胰素及GLP-1的發(fā)現(xiàn)歷史,1960年代 研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌 研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進B細胞對口服葡萄糖的反應(yīng)

41、，產(chǎn)生更多的胰島素 1969年Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽 (GIP),,Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Inves

42、t. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261–266.,歷史: 腸促胰素的種類及其效應(yīng),1978年的諾貝爾獎得主羅塞琳·亞羅（Rosalyn Yalow）主持的所羅門·

43、;波爾森實驗室也在不同動物體內(nèi)尋找新的激素。在她手下工作的研究人員，由此展開了一場大規(guī)模篩選動物多肽的競賽 約翰·恩（John Eng）先從墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一種新的激素，并將其命名為Exendin-3，隨后他又把注意力轉(zhuǎn)到墨西哥念珠毒蜥的近親希拉毒蜥上。.,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),要排出動物界中暴飲暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量儲存在肥大

44、的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要進食3到4次。因此它一定有不同于其它的動物的糖調(diào)節(jié)機制。,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405,1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個“峰值”，其中一個峰值含有一種新的肽類激素，他稱這種激素為exendin-4。 進一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1有很大的相似

45、度，而且可以與人的GLP-1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是有別于GLP-1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒那么容易被DPP-IV切斷，可以在12個小時甚至更長的時間里繼續(xù)發(fā)揮作用。,,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),腸促胰素效應(yīng),1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個重要治療靶點,Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46–

46、 52.,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),,腸促胰素效應(yīng):口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較,靜脈血糖濃度(mg/dL),時間(分鐘),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時間(分鐘),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖,,,,,,,平均值± SE; N

47、=6; *p?.05; 01-02=葡萄糖輸注時間。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.,,腸促胰素的生理作用,腸促胰素是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)進食后由小腸內(nèi)分泌細胞分泌腸促胰素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的 60％左

48、右腸促胰素有糖調(diào)節(jié)作用，包括葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,GLP-1 及 GIP 的作用,,GLP-1 :兩種腸促胰素之一,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽 1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的

49、L細胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 β 細胞和 α 細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的空腹狀態(tài)時GLP-1水平低，進餐后迅速升高,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007

50、;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及 GIP 水平,空腹時，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進餐后迅速上升進食引起的腸促胰素的釋放通過多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl

51、peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,,2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,2型糖尿病

52、患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*p≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,

53、20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時間 (min),,,,進餐,,GLP-1 (pmol/L),Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,兩種主要的腸促胰素的比較,Drucker DJ. Diabetes Ca

54、re. 2003;26:2929-2940.,,,,,,GIP的作用,抑制胃酸分泌葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用調(diào)節(jié)脂肪代謝促進β細胞增生和存活 與GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究顯示: 糖尿病動物模型及患者GIP分泌雖輕度受損，而GIP的作用消失或嚴重受損。大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用前景。,GLP-1 的作用及其效應(yīng),98,,,GLP-1 在人體中的作用,促進飽感降低食欲,Β

55、細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from N

56、auck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應(yīng),,GLP-1 通過多種作用機制降低高血糖,GLP-1 通過多種機制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細胞功能

57、增加 β 細胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生（動物實驗）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機制,胰腺β細胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur

58、 J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+通道,GLP-1受體,,,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺β細胞,胰島素釋放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Phys

59、iol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,GLP-1受體,,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺β細胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physio

60、l. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,,2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延緩胃排空,時間 (min),進食流質(zhì),皮下注射 GLP-1,胃容量 (mL),,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,,,,,Mean

61、 ± SEM; N=7; *p<.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1996.,平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖的的平均曲線下面積,持續(xù)6周灌注 GLP-1增加飽感減少攝食,時間 (周),,,0,100,200,300,400,

62、500,0,1,6,,,,,,,,,,,,用GLP-1治療的患者食欲變化,*,*,*,?飽感,Mean ± SE; N=10; Only data of patients treated with GLP-1 shown. *p<.05 for Week 0 versus Week 6; ?p<.05 for Week 0 versus Week 1.Adapted from Zander M, et al.

63、Lancet. 2002;359:824-830.,2型糖尿病患者中持續(xù)6周灌注 GLP-1減少平均體重,從基線到終點體重的平均變化 (%),平均 (SE) ? 體重 (%),,,,-3.5,,-3.0,,-2.5,,-2.0,,-1.5,,-1.0,,-0.5,,0.0,,0.5,,1.0,,,,,,,,,,,0,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N=20; Change between GLP

64、-1 and saline groups not significant (p=.13).Reprinted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. Reprinted with permission Elsevier © 2002.,,,,,p=.02(僅用GLP-1),GLP-1生理鹽水,,,時間 (周),,GLP-1可能影響 ?細胞功能和細胞量,GLP-1能夠

65、：增加β細胞產(chǎn)生胰島素的量 (動物和人)提高β細胞對葡萄糖的反應(yīng)性 (動物和人)抑制β細胞減少/增加β細胞再生 (動物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourre

66、l C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 細胞新生,未經(jīng)處理的糖尿病大鼠,用GLP-1治療的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,,,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,對照,體外試驗中GLP-1 減少 ? 細胞凋亡,細胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測定的值相比的％,與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細

67、胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,時間 (天),,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,1,,,,,,,*,,,GLP-1,,,,,,,,,細胞內(nèi) Ca

68、spase-3 水平和第一天測定的值相比的％,Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly down-regulated expression of the pro-apoptotic caspase-3(*p<.001 versus control)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-51