糖尿病防治新進(jìn)展

1、糖尿病防治新進(jìn)展,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類(lèi)似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,1985年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病癥狀＋隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.8mmol/L，或75g葡萄糖負(fù)荷(OGTT)后2h血糖≥11.1mmol/L無(wú)糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)測(cè)定血糖符合上述標(biāo)準(zhǔn)以明確診斷注：典型癥狀包括多飲、多尿，不明原因體重下降；隨機(jī)血糖指不用考慮上次用餐時(shí)間，一天

2、中任意時(shí)間血糖；空腹?fàn)顟B(tài)指至少8小時(shí)沒(méi)有進(jìn)食熱量,1985年WHO分型,糖尿病胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖DDM，I型）非胰島素依賴(lài)型糖尿?。∟IDDM，II型）非肥胖肥胖營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)糖尿?。∕RDM）胰腺纖維鈣化性糖尿?。‵CPD）蛋白質(zhì)缺乏胰腺性糖尿?。‵DPD）其他類(lèi)型胰腺疾病內(nèi)分泌疾病藥源性或化學(xué)藥物引起胰島素及其受體異常某些遺傳綜合征其他葡萄糖耐量異常（IGT）妊娠糖尿?。℅DM）,1999年WHO

3、糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病癥狀＋隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或75g葡萄糖負(fù)荷后2h血糖≥11.1mmol/L無(wú)糖尿病癥狀者，需另日重復(fù)測(cè)定血糖符合上述標(biāo)準(zhǔn)以明確診斷注：典型癥狀包括多飲、多尿，不明原因體重下降；隨機(jī)血糖指不用考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間血糖；空腹?fàn)顟B(tài)指至少8小時(shí)沒(méi)有進(jìn)食熱量,1999年WHO分型,1型糖尿病免疫介導(dǎo)特發(fā)性 2型糖尿病 其它特殊類(lèi)型糖尿病B細(xì)胞

4、功能遺傳性缺陷胰島素作用遺傳性缺陷胰腺外分泌疾病內(nèi)分泌疾病藥物和化學(xué)品所致糖尿病感染所致不常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)糖尿病其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征 妊娠糖尿病,2010年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),糖化血紅蛋白A1c≥6.5%.試驗(yàn)應(yīng)用經(jīng)過(guò)NGSP認(rèn)證，且由DCCT試驗(yàn)標(biāo)化方法在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)定，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或75g葡萄糖負(fù)荷后2h血糖≥11.1mmol/L，或患者有高血糖癥狀或高血糖危象，隨機(jī)血糖≥11.1mm

5、ol/L注：如果沒(méi)有明確的高血糖，前三條標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)通過(guò)重復(fù)檢測(cè)來(lái)確定診斷。,,,,,,,,,FPG從7.8mmol/L降至7.0mmol/L,診斷和篩查時(shí)可用FBG,IGT空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)下調(diào),增加了IFG,WHO99 VS 85,新標(biāo)準(zhǔn)與舊標(biāo)準(zhǔn)的差異1,,,,,,,,,HbA1c的加入,2次HbA1c≥6.5%可診斷,IFG切點(diǎn)下調(diào)至5.6,ADA VS WHO,新標(biāo)準(zhǔn)與舊標(biāo)準(zhǔn)的差異2,HbA1c檢測(cè)方法及應(yīng)用范圍有局限,,,,,,,,,

6、盡量體現(xiàn)以病因?qū)W為基礎(chǔ)的分型,取消了至今尚不能確認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病（MROM）,取消了IDDM和NIDDM分型,也不再把IGT作為一個(gè)類(lèi)型,將纖維鈣化性胰腺病置于新分型的胰外分泌病中,WHO99 VS 85,新分型與舊分型的差異1,,,,,,,,,取消了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亞型,限定GDM指妊娠過(guò)程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，不包括妊娠前糖尿病,保留了妊娠糖尿病（GDM）,取消羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ，建議采用阿拉伯?dāng)?shù)字表示1、

7、2型糖尿病,WHO99 VS 85,新分型與舊分型的差異2,診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無(wú)任何熱量攝入任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量OGTT指以75克無(wú)水葡萄糖為負(fù)荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克),口服OGTT試驗(yàn),早餐空腹取血(空腹8-14小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無(wú)水葡萄糖75克

8、（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）試驗(yàn)過(guò)程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）,口服OGTT試驗(yàn),血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動(dòng)混勻后置于0-4℃立即或盡早分離血漿及測(cè)定血糖（不應(yīng)超過(guò)3小時(shí)）,口服OGTT試驗(yàn),試驗(yàn)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗(yàn)前停用影響

9、OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,血糖測(cè)定,餐后血糖定義及狀態(tài),進(jìn)餐后的血糖，隨餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分鐘左右自基礎(chǔ)狀態(tài)開(kāi)始升高正常人進(jìn)餐后1小時(shí)血糖達(dá)到峰值（?140mg/dl）；2－3小時(shí)回復(fù)至餐前水平食物中的碳水化合物在進(jìn)餐后的5－6小時(shí)內(nèi)仍然繼續(xù)被吸收2型糖尿病患者,由于胰島素分泌峰值延遲,加之胰高糖素、肝糖利用及周?chē)M織糖利用的異常，造成

10、餐后血糖的持續(xù)升高,在餐后2小時(shí)達(dá)峰,糖尿病診斷注意點(diǎn),在無(wú)高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測(cè)核實(shí)。如復(fù)測(cè)未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過(guò)后復(fù)查,糖尿病前期——糖調(diào)節(jié)受損（IGR）,2003年11月ADA修訂IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn),IFH 單純性空腹高血糖,CH,I-IFG 單純性空腹血糖受損

11、,IFG+IGT,IPH單純性負(fù)荷后高血糖,I-IGT單純性糖耐量低減,,FPG (mmol/l),2hr PPG(mmol/l),,復(fù)合性高血糖,糖調(diào)節(jié)受損（IGR）有兩種狀態(tài)：空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受損(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原稱(chēng)糖耐量減退或糖耐量低減)。IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿

12、病診斷標(biāo)準(zhǔn)（靜脈血漿糖值）,糖尿病的分型,糖尿病分型,臨床階段正常血糖—正常糖耐量階段高血糖階段糖調(diào)節(jié)受損糖尿病病因分型1型糖尿病：兩個(gè)亞型2型糖尿病其他特殊類(lèi)型糖尿?。喊藗€(gè)亞型妊娠期糖尿病,妊娠糖尿病（GDM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q(chēng)之為糖尿病合并妊娠）75g OGTT中所見(jiàn)任何程度的糖耐量異常（DM/IGR）產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型,

13、其他特殊類(lèi)型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,β細(xì)胞功能的遺傳缺陷：常染色體或線(xiàn)粒體基因突變致胰島β細(xì)胞功能缺陷使胰島素分泌不足胰島素作用的遺傳缺陷：嚴(yán)重胰島素抵抗、高胰島素血癥伴黑棘皮病為特征胰腺外分泌病變：胰腺炎、創(chuàng)傷/胰腺切除術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病及其他內(nèi)分泌腺?。褐朔蚀蟀Y、柯興綜合征、胰升糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、生長(zhǎng)抑素瘤及其他,其他特殊類(lèi)型糖尿病：八個(gè)亞型,藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)：Vacor（

14、殺鼠劑）、戊脘瞇、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、?-腎上腺素能激動(dòng)劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、苯妥英鈉、?-干擾素及其他感染：先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染及其他免疫介導(dǎo)的罕見(jiàn)類(lèi)型：“僵人”綜合征、抗胰島素受體抗體及其他,其他特殊類(lèi)型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,伴糖尿病的其他遺傳綜合征:Down綜合征、 Turner綜合征、Klinefeter綜合征,Wolfram綜合征、Friedrich共濟(jì)失調(diào)、Huntington舞蹈病、Laurenc

15、e-Moon-Beidel綜合征、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、卟啉病、Prader-Willi綜合征及其他,MODY型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者家族內(nèi)至少有一個(gè)患者起病于25歲以前確認(rèn)為糖尿病后初兩年無(wú)需用胰島素治療,線(xiàn)粒體基因突變糖尿病,母系遺傳女性患者傳遞給下代，男性患者不傳遞給下代起病早常伴神經(jīng)性耳聾，尚可有其他器官損害病程中常最終需用胰島素治療,1型糖尿病—自身免疫中介性（1A型

16、）起病急（幼年多見(jiàn)）或緩（成人多見(jiàn)）易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以達(dá)充分代謝控制或維持生命針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽(yáng)性可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）酮癥起病，控制后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年起病時(shí) HbA1c水平無(wú)明顯增高針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性控制后胰島β細(xì)胞功能不一定明顯減退,2型糖尿病,最多見(jiàn)：占糖尿病者中的90%左右中、老年起?。航?/p>

17、來(lái)青年人亦開(kāi)始多見(jiàn)肥胖者多見(jiàn)：常伴血脂紊亂及高血壓多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無(wú)任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn)發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類(lèi)似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,,高血糖的毒性作用,葡萄糖主要代謝途徑,葡萄糖,山梨醇,果糖,G-6-P,丙酮酸,乙酰CoA,CO2+H2O,戊糖,多元醇途徑,乳酸,酵解途徑,糖原,糖蛋白,,,,,,,,,脂質(zhì),,,戊糖途徑,,,,,NADP

18、H,NAD,NAD,NADH,,三羧酸循環(huán),AR,SDH,E1,NADPH：輔酶Ⅱ還原型NAD：輔酶Ⅰ氧化型E1:葡萄糖激酶(肌糖激酶Ⅳ）,視網(wǎng)膜晶體腎臟神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞,高血糖的毒性作用機(jī)制,ADA 2004年Banting 獎(jiǎng),Michael A. Brownlee, MD紐約阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心主席主要成就：對(duì)于糖基化終末產(chǎn)物生成機(jī)制及作用進(jìn)行細(xì)致研究，提出：AGE介導(dǎo)的基因表達(dá)的病生理改變主要通

19、過(guò)特異性AGE受體發(fā)生作用AGE可在細(xì)胞內(nèi)形成，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達(dá)。發(fā)現(xiàn)氨基胍可抑制AGE的生成提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō),Banting Lecture,The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制,高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑,多元醇途徑激活A(yù)GE增加PKC激活己糖胺途徑激活,DM細(xì)

20、胞代謝障礙機(jī)制,非Ins依賴(lài)組織,,山梨醇?果糖?,高Glu血癥,胞膜磷酸肌醇?,細(xì)胞形態(tài)受損,細(xì)胞內(nèi)滲透壓?,細(xì)胞水腫,競(jìng)爭(zhēng)性抑制M-肌醇,,,,,,,,多元醇通路?,醛糖還原酶,山梨醇脫氫酶,,細(xì)胞代謝障礙,,,動(dòng)脈、腎臟末梢神經(jīng)、視網(wǎng)膜、晶狀體,,ARSDH,AR,SDH,細(xì)胞凋亡,,,細(xì)胞內(nèi)Glu?,細(xì)胞內(nèi)肌醇?,多元醇途徑醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山

21、梨醇。如果細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性過(guò)高，耗盡了還原型谷胱甘肽（GSH），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。,高級(jí)糖基化終產(chǎn)物Advanced glycated end products(AGEs),是由還原糖（葡萄糖）的醛基組和蛋白質(zhì)氨基組之間經(jīng)過(guò)一系列非酶促反應(yīng)而形成的終產(chǎn)物、早期形成不穩(wěn)定的Schiff 堿和Amadori產(chǎn)物、Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過(guò)脫水、縮合、裂變、氧化、環(huán)化等形成不可逆的聚合物:AGEs,Time：

22、 h day week monthGlucose+NH2.R? Schiff ? Amadori ?? AGEs,,AGE途徑 細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能； 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)；血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因表達(dá),PKC激活：,高血糖增

23、加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKCβ、δ，產(chǎn)生一系列效應(yīng)eNOS?.ET?VEGF?TGFβ?PAI-1?NFkb?ROS ?,己糖胺途徑激活：6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）的作用下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（OGT)作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）過(guò)多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)PAI-1、TGFβ1的

24、產(chǎn)生,共同機(jī)制—線(xiàn)粒體超氧化物生成過(guò)多,葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線(xiàn)粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過(guò)度利用。此時(shí)細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)镈AG增加，激活PKC；丙糖過(guò)多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,,高血糖的三因素學(xué)說(shuō),De Fronzo 2008 ADA,高血糖的十因素學(xué)說(shuō),,衰老的線(xiàn)粒體功能異常,,高血糖,

25、遺傳基因異常(TCF 7L2),胰島素抵抗,,,脂毒性FFA,,高糖毒性,,胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積,,腸促胰島素水平下降,,腦對(duì)葡萄糖和能量調(diào)控失衡,,?細(xì)胞增殖分泌增加,,腎臟糖吸收增多,,De Fronzo 2008 ADA,,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類(lèi)似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,胰島素的發(fā)展史,,1920,1930,1940,1950,1960,1970,198

26、0,1990,2000,動(dòng)物胰島素制劑及缺陷,常用制劑： 短效、中效、長(zhǎng)效制劑的缺陷：純度　　　　　　　　　　重結(jié)晶法單峰胰島素抗原性　抗藥性、低血糖　　人胰島素酸性溶液　注射疼痛　　　磷酸緩沖液，變?yōu)橹行?目前常用的人胰島素制劑,餐時(shí)短效人胰島素－例如諾和靈® R,基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈® N,預(yù)混制劑 － 例如諾和靈®30R、50 R,人胰

27、島素制劑的不足,短效胰島素 ——作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線(xiàn)不匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,500,400,300,0,100,200,血漿胰島素濃度（pmol/L）,時(shí)間（小時(shí)）,,,,生理性胰島素分泌,短效胰島素作用,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,,,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,,注射時(shí)間依從性差,,,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),中效人胰

28、島素的缺陷,中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖,NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn),（0.4u/kg/d）,同一患者,預(yù)混人胰島素,結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖,

29、皮下組織,Mol/l,擴(kuò)散,毛細(xì)血管膜,10–3,10–4,10–5,10–8,,,,,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚體,雙體,單體,,,胰島素皮下注射后的解聚,,,可溶性人胰島素的自我聚合: 單體 ->雙體 -> 六聚體,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:1

30、1516,2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體,中性溶液中及鋅離子,,s,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人胰島素的氨基酸位點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm & Ludvigsen.

31、Receptor 1995;5:1-8.,s,s,,s,s,s,:自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸,,,胰島素類(lèi)似物,速效胰島素類(lèi)似物賴(lài)脯胰島素（lispro，優(yōu)泌樂(lè)）: B鏈28、29位脯氨酸、賴(lài)氨酸的次序顛倒門(mén)冬胰島素(Aspart，諾和銳)。 B鏈28位點(diǎn)的脯氨酸由天門(mén)冬氨酸替代。賴(lài)谷胰島素(Glulisine),: Aventis,用賴(lài)氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴(lài)氨酸,長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物

32、Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門(mén)冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸Detemir: 去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)賴(lài)氨酸上連接一個(gè)游離脂肪酸鏈。經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長(zhǎng)其作用。,速效胰島素類(lèi)似物 － 很小的改變導(dǎo)致了快速起效,,速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變異由此引起： 解聚反應(yīng)速度加快: 六聚體 -> 雙體 -> 單體

33、更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴(kuò)散,速效胰島素類(lèi)似物－二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離,1,20 29,1,29 20,,,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時(shí) = 40-50 min,峰時(shí) = 80-120 min,,,常規(guī)人胰島素,門(mén)冬胰

34、島素 (諾和銳®),毛細(xì)血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,門(mén)冬胰島素的解聚和吸收,,歐洲,北美,血糖升幅 (mmol/l),p < 0.001,門(mén)冬胰島素,人胰島素,,,理想的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000;17:762-70, Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,p

35、 < 0.001,n = 1070,n = 884,組成,預(yù)混胰島素類(lèi)似物--諾和銳®30,門(mén)冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖,諾和銳®30--更好的模擬生理性胰島素分泌模式,,,,,生理性胰島素分泌模式,門(mén)冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素,諾和銳®30,如何通過(guò)改變結(jié)構(gòu)，使得胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)？,結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我聚合成大的聚合體:二者的結(jié)合,長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物,諾和平（D

36、etemir）甘精胰島素（Glargine）,detemir 胰島素 －－第一個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類(lèi)似物,十四烷酸（豆蔻酸）,detemir吸收時(shí)間延長(zhǎng)的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合,,,血液循環(huán),六聚體二聯(lián)體,六聚體,雙體,單體,,,,,,白蛋白結(jié)合,,,,,,,皮下組織,,,,長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物glargine,NH2端增加2個(gè)精氨酸(arg),致等電點(diǎn)由5.4提高到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)

37、取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收,,胰島素作用,胰島素,胰島素受體,胰島素受體酪氨酸激酶,下游靶目標(biāo),代謝效應(yīng),有絲分裂效應(yīng),,,,,,IGF-I receptor IGF受體,,超過(guò)生理的胰島素濃度,,IGF-1 受體親和力和促有絲分裂效應(yīng),Kurtzhals P et al. Diabete

38、s 2000;49:999,人胰島素,門(mén)冬胰島素,賴(lài)脯胰島素,甘精胰島素,諾和平,IGF-1受體結(jié)合力,促有絲分裂效應(yīng) (Saos/B10 cells),100,100,,81 ± 9,156 ± 16,641 ± 51,16 ± 1,58 ± 22,66 ± 10,783 ± 13,~ 11,比率:IGF-1R/IR親和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,

39、胰島素類(lèi)似物的優(yōu)勢(shì),速效胰島素類(lèi)似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時(shí)間預(yù)混胰島素類(lèi)似物保留了速效胰島素類(lèi)似物的快速起效和對(duì)餐后血糖有效控制的特點(diǎn)，更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，同時(shí)提供基礎(chǔ)胰島素分泌可溶性長(zhǎng)效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平,內(nèi)容提要,糖尿病診斷與分型高血糖的毒性作用胰島素類(lèi)似物----歷史的再次飛躍新藥新策略層出不窮,新藥新策略層出不窮,1. 非噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑2. 腸促胰島素及

40、DPP-Ⅳ抑制劑3. 非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑4. 胰島素類(lèi)似物及胰島素用藥新途徑5. AMPK激動(dòng)劑6.鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑7. 胰高血糖素受體拮抗劑8. 生長(zhǎng)抑素受體亞型－2（sst-2）促效劑9. 糖異生抑制劑10.普蘭林肽(胰淀素類(lèi)似物),腸促胰素及GLP-1的發(fā)現(xiàn)歷史,1960年代 研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌 研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進(jìn)B細(xì)胞對(duì)口服葡萄糖的反應(yīng)

41、，產(chǎn)生更多的胰島素 1969年Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱(chēng)為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依賴(lài)的促胰島素分泌多肽 (GIP),,Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Inves

42、t. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261–266.,歷史: 腸促胰素的種類(lèi)及其效應(yīng),1978年的諾貝爾獎(jiǎng)得主羅塞琳·亞羅（Rosalyn Yalow）主持的所羅門(mén)·

43、;波爾森實(shí)驗(yàn)室也在不同動(dòng)物體內(nèi)尋找新的激素。在她手下工作的研究人員，由此展開(kāi)了一場(chǎng)大規(guī)模篩選動(dòng)物多肽的競(jìng)賽 約翰·恩（John Eng）先從墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一種新的激素，并將其命名為Exendin-3，隨后他又把注意力轉(zhuǎn)到墨西哥念珠毒蜥的近親希拉毒蜥上。.,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),要排出動(dòng)物界中暴飲暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量?jī)?chǔ)存在肥大

44、的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要進(jìn)食3到4次。因此它一定有不同于其它的動(dòng)物的糖調(diào)節(jié)機(jī)制。,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405,1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)“峰值”，其中一個(gè)峰值含有一種新的肽類(lèi)激素，他稱(chēng)這種激素為exendin-4。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1有很大的相似

45、度，而且可以與人的GLP-1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是有別于GLP-1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒(méi)那么容易被DPP-IV切斷，可以在12個(gè)小時(shí)甚至更長(zhǎng)的時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮作用。,,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),腸促胰素效應(yīng),1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個(gè)重要治療靶點(diǎn),Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46–

46、 52.,歷史：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),,腸促胰素效應(yīng):口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較,靜脈血糖濃度(mg/dL),時(shí)間(分鐘),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間(分鐘),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖,,,,,,,平均值± SE; N

47、=6; *p?.05; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.,,腸促胰素的生理作用,腸促胰素是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的 60％左

48、右腸促胰素有糖調(diào)節(jié)作用，包括葡萄糖依賴(lài)的促胰島素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,GLP-1 及 GIP 的作用,,GLP-1 :兩種腸促胰素之一,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽 1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的

49、L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)GLP-1水平低，進(jìn)餐后迅速升高,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007

50、;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及 GIP 水平,空腹時(shí)，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進(jìn)餐后迅速上升進(jìn)食引起的腸促胰素的釋放通過(guò)多種因素介導(dǎo)神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對(duì)小腸細(xì)胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短：血漿半衰期約為2至7分鐘主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl

51、peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,,2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,2型糖尿病

52、患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*p≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,

53、20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時(shí)間 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pmol/L),Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,兩種主要的腸促胰素的比較,Drucker DJ. Diabetes Ca

54、re. 2003;26:2929-2940.,,,,,,GIP的作用,抑制胃酸分泌葡萄糖依賴(lài)性的胰島素刺激作用調(diào)節(jié)脂肪代謝促進(jìn)β細(xì)胞增生和存活 與GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究顯示: 糖尿病動(dòng)物模型及患者GIP分泌雖輕度受損，而GIP的作用消失或嚴(yán)重受損。大大限制了GIP治療糖尿病的臨床應(yīng)用前景。,GLP-1 的作用及其效應(yīng),98,,,GLP-1 在人體中的作用,促進(jìn)飽感降低食欲,Β

55、細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from N

56、auck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,降低β細(xì)胞負(fù)荷,增加β細(xì)胞反應(yīng),,GLP-1 通過(guò)多種作用機(jī)制降低高血糖,GLP-1 通過(guò)多種機(jī)制降低高血糖:葡萄糖依賴(lài)的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴(lài)的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細(xì)胞功能

57、增加 β 細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴(lài)性Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur

58、 J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴(lài)性Ca2+通道,GLP-1受體,,,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺β細(xì)胞,胰島素釋放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Phys

59、iol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,GLP-1受體,,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴(lài)的,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴(lài)性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physio

60、l. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,,,2型糖尿病患者皮下注射GLP-1延緩胃排空,時(shí)間 (min),進(jìn)食流質(zhì),皮下注射 GLP-1,胃容量 (mL),,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,,,,,Mean

61、 ± SEM; N=7; *p<.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1996.,平均視覺(jué)模擬評(píng)分（mm）對(duì)時(shí)間（小時(shí)）作圖的的平均曲線(xiàn)下面積,持續(xù)6周灌注 GLP-1增加飽感減少攝食,時(shí)間 (周),,,0,100,200,300,400,

62、500,0,1,6,,,,,,,,,,,,用GLP-1治療的患者食欲變化,*,*,*,?飽感,Mean ± SE; N=10; Only data of patients treated with GLP-1 shown. *p<.05 for Week 0 versus Week 6; ?p<.05 for Week 0 versus Week 1.Adapted from Zander M, et al.

63、Lancet. 2002;359:824-830.,2型糖尿病患者中持續(xù)6周灌注 GLP-1減少平均體重,從基線(xiàn)到終點(diǎn)體重的平均變化 (%),平均 (SE) ? 體重 (%),,,,-3.5,,-3.0,,-2.5,,-2.0,,-1.5,,-1.0,,-0.5,,0.0,,0.5,,1.0,,,,,,,,,,,0,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N=20; Change between GLP

64、-1 and saline groups not significant (p=.13).Reprinted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. Reprinted with permission Elsevier © 2002.,,,,,p=.02(僅用GLP-1),GLP-1生理鹽水,,,時(shí)間 (周),,GLP-1可能影響 ?細(xì)胞功能和細(xì)胞量,GLP-1能夠

65、：增加β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 (動(dòng)物和人)提高β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性 (動(dòng)物和人)抑制β細(xì)胞減少/增加β細(xì)胞再生 (動(dòng)物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourre

66、l C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 細(xì)胞新生,未經(jīng)處理的糖尿病大鼠,用GLP-1治療的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,,,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,對(duì)照,體外試驗(yàn)中GLP-1 減少 ? 細(xì)胞凋亡,細(xì)胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測(cè)定的值相比的％,與對(duì)照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)

67、胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對(duì)照組相比p<.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,時(shí)間 (天),,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,1,,,,,,,*,,,GLP-1,,,,,,,,,細(xì)胞內(nèi) Ca

68、spase-3 水平和第一天測(cè)定的值相比的％,Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly down-regulated expression of the pro-apoptotic caspase-3(*p<.001 versus control)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-51