基于動物行為的神經(jīng)精神藥物評價方法

1、匯報人：李思迪日 期：2014-04-28,,,基于動物行為的神經(jīng)精神藥物評價方法應(yīng)用前景,page,01,前言,,,1,,情緒功能行為研究方法,,,2,全自動步態(tài)分析系統(tǒng),,4,,,認(rèn)知功能行為評價方法,,,3,主要內(nèi)容,,基于動物行為的神經(jīng)精神藥物評價方法應(yīng)用的市場前景,,5,,神經(jīng)精神類疾病已成為當(dāng)今世界最常見的一種疾病，并正以較快速度增長，成為嚴(yán)重威脅人類健康和影響社會安定的重要因素。目前世界上有4億人在遭受精神和神經(jīng)疾病

2、的痛苦或社會心理問題的折磨，目前我國精神疾病患者總數(shù)已超過1億，居世界首位，重癥精神疾病患者人數(shù)更是高達1600萬人?？茖W(xué)研究儀器和檢測方法的水平與同時代的科學(xué)技術(shù)水平密不可分，是衡量一個國家科技綜合實力的重要標(biāo)志之一。擁有具自主知識產(chǎn)權(quán)和核心技術(shù)、達國際先進水平的科學(xué)研究設(shè)備和檢測方法，將主導(dǎo)世界科學(xué)研究的話語權(quán)。,前 言,動物行為學(xué)是揭示動物活動規(guī)律，探索動物與其環(huán)境之間的關(guān)系，探討動物調(diào)節(jié)行為、適應(yīng)環(huán)境的起點。表面效度，

3、結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測效度，表面效度即動物模型的癥狀表現(xiàn)與相應(yīng)疾病的癥狀具有高度的相似性。情緒行為、認(rèn)知行為和運動感覺行為評價方法揭示神經(jīng)功能內(nèi)在機制、神經(jīng)精神疾病發(fā)病機制、藥物療效評價及作用機制具有重要意義。,一、情緒功能行為研究方法1.強迫游泳,抑郁、焦慮、疲勞,硬件實物圖,國內(nèi)外現(xiàn)有方式采用人工、視頻、傳感，對于攀爬行為采用人工計數(shù)或錄像回放計數(shù)。本系統(tǒng)采用視頻+傳感技術(shù)。不動時間、攀爬次數(shù)/時間/強度，評價指標(biāo)為18個。支持

4、時段分析?？晒┻M行統(tǒng)計分析、圖表繪制和各種打印輸出的數(shù)據(jù)格式。,,抑郁,3.空場儀器,抑郁、鎮(zhèn)靜安神,特點：密閉、穩(wěn)定的環(huán)境；實時檢測分析站立次數(shù)分區(qū)；分區(qū)（邊緣區(qū)、中央?yún)^(qū)）；,預(yù)置了四組可拆裝的圓臺位置，可用于各種模式的檢測；完善了參考記憶（定航5天）、工作記憶模式，總共可提取包括潛伏期、總游程、時間/游程百分比及中央?yún)^(qū)和周邊區(qū)時間/游程百分比等31項指標(biāo)；增加了溫控補償系統(tǒng)，保證實驗溫度的均衡穩(wěn)定；增加了雙色背景實驗操作

5、環(huán)境，適應(yīng)不同毛色動物實驗。,二、認(rèn)知功能行為評價方法1.Morris 圓形水迷宮系統(tǒng),2.跳臺,,可調(diào)節(jié)的彈簧和螺桿裝置，實現(xiàn)跳臺、紅外感應(yīng)器高度可調(diào)，適應(yīng)不同體重實驗動物的要求。分箱控制、避免過度刺激，適應(yīng)動物倫理需要。增加了“第一次跳下平臺時間、安全區(qū)/錯誤區(qū)時間”新指標(biāo)。,跳臺檢測分析處理系統(tǒng),學(xué)習(xí)記憶,3.避暗儀器,動物避暗計算機自動分析處理系統(tǒng),模擬自然實驗環(huán)境攝像技術(shù)智能化的實驗?zāi)Ｊ健嶒灴刂品绞届`活具有可擴

6、展性（明箱箱）準(zhǔn)確存儲、處理活動信息，可同時提取明、暗兩室的圖像評價指標(biāo)體系客觀規(guī)范、多層面、敏感度高（運動路程和速度、明室近口區(qū)時間）,4.穿梭,抑郁、學(xué)習(xí)記憶,模擬自然環(huán)境各種刺激和條件信號自動控制評價指標(biāo)體系客觀規(guī)范、多層面、敏感度高（運動路程和速度、明室近口區(qū)時間）穿梭實時圖像和運動軌跡實時跟蹤,視頻截圖,復(fù)雜操作任務(wù)下認(rèn)知功能全封閉模擬自然實驗環(huán)境獎賞物質(zhì)（固體食物/液體）給予數(shù)量和速度智能控制三色信號燈（藍/

7、黃/紅）組合，避免噪音干擾操作杠自動伸縮，便于不同模式轉(zhuǎn)換首次結(jié)合視頻軌跡監(jiān)測多路樣本控制（>4）,５、基于獎賞效應(yīng)的操作條件反射分析系統(tǒng),學(xué)習(xí)記憶、成癮,實驗?zāi)Ｊ胶驮u價指標(biāo),物體認(rèn)知實驗特點,檢測指標(biāo),嚙齒類動物天生對新奇事物的探索天性,不需對動物進行任何正向（糖）和反向（電擊）刺激，,不需要進行冗長的訓(xùn)練，可靠性高、精細(xì)敏感的學(xué)習(xí)記憶，可研究記憶過程的不同階段（習(xí)得、鞏固和再現(xiàn)）,用于自發(fā)狀態(tài)下的學(xué)習(xí)記憶功能評價,潛伏期

8、：動物首次接觸物體的時間,接觸物體次數(shù),接觸物體的時間,辨別指數(shù)：（探索新物體與探索熟悉物體時間的比值）,,,6.物體認(rèn)知測試分析系統(tǒng),學(xué)習(xí)記憶,設(shè)備硬件,彩色攝像頭彩色 色 色,PVC材料,磁鐵,封閉實驗箱體，確保實驗環(huán)境的穩(wěn)定,物體認(rèn)知實驗行為學(xué)方法的主要種類,新奇物體認(rèn)知實驗行為學(xué)方法（novel object recognition test)動物對新奇物體的探索比對熟悉物體的探索更多,物體位置識別行為學(xué)方法（the ob

9、ject-place recognition test)對變換位置的熟悉物體探索多，而對位置不變的熟悉物體探索少,物體情景識別行為學(xué)方法（the object-context recognition test)對變換了情景的熟悉物體探索增加,時序記憶行為學(xué)方法（the temporal order memory task)動物對早先熟悉的物體探索增加，而對新近熟悉的物體探索減少,,,,,物體認(rèn)知方法的優(yōu)勢,1.采用封閉箱體進行實驗

10、，減少外部因素干擾，方便實現(xiàn)光照條件的穩(wěn)定和均一，為軟件自動提取動物精細(xì)嗅探行為提供保障； 2.在很短的時間內(nèi)能夠同時完成多個活動樣本的準(zhǔn)確識別，可以實時監(jiān)測并記錄樣本頭部特別是口鼻部對物體的行為活動，從而高效又客觀的提取實驗結(jié)果； 3.實驗指標(biāo)分層次，多樣化，可以從路程、時間、次數(shù)不同方面對樣本認(rèn)知功能進行評價，為篩選針對性的敏感指標(biāo)提供可能，突破了實驗指標(biāo)的單一性，增加了實驗結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。,1.步態(tài)分析系統(tǒng)硬件,,步

11、態(tài)分析系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)布局圖,三、全自動步態(tài)分析系統(tǒng) 運動功能,,,步態(tài)分析系統(tǒng)硬件設(shè)計亮點,,步態(tài)分析系統(tǒng)實物圖,,2.步態(tài)分析系統(tǒng)軟件,,步跡分離增強子模塊針對紅綠藍三通道數(shù)據(jù)，根據(jù)其顯著性自動剔除其中信噪比較低的通道，利用差圖像法和QTSU二值化算法，實現(xiàn)自動識別并提取動物的四肢足跡區(qū)域；（核心算法）降噪子模塊主要利用濾波算法，降低因為光線變化引起的足跡提取誤差；（提高穩(wěn)定性

12、）虛假目標(biāo)剔除子模塊主要是對于老鼠行走過程中引起的虛假目標(biāo)（如老鼠糞便等）進行剔除； （提高智能化程度）時序跟蹤子模塊和聚類分析子模塊主要是對單幀提取的足跡區(qū)域，先進行聚類，然后根據(jù)時序關(guān)系自動識別左右前后四個爪子，并進行標(biāo)記，為下一幀分析提供依據(jù)； （提高自動化程度）,在國內(nèi)首次自主研發(fā)成功建立了全自動大、小鼠步態(tài)分析系統(tǒng)，并且有一些關(guān)鍵技術(shù)在國內(nèi)外為首次實現(xiàn)。將以往無法用人工觀察或手動測量的步態(tài)行為表現(xiàn)精確高效的“可視化”，提出

13、了更加靈敏、可靠的、新的步態(tài)指標(biāo)（見下表），可為更加細(xì)致高效地觀察不同程度疾病模型動物的行為異常，以及更加快速地評價藥物的有效性提供技術(shù)保障。,3.步態(tài)分析系統(tǒng)應(yīng)用實例,三種疾病模型步態(tài)實驗結(jié)果,注：↑：顯著上升；↓：顯著下降；-：無統(tǒng)計學(xué)意義。,三種不同動物模型在疾病不同階段步態(tài)行為變化主要異同點比較,非人靈長類動物行為學(xué)檢測方法的研究,可自動分析動物休息、攝食、社會交流、運動、爭斗、交配等行為。

14、 雌性食蟹猴晝夜間各行為時間分配休息指個體未發(fā)生位移持續(xù)5S以上(包括坐、躺、懸掛等)；攝食指個體用前爪收集食物以及進食過程；社會交流是指兩個或兩個以上的個體進行理毛、玩耍等行為；運動是指個體產(chǎn)生了一臂以上位移的行為；爭斗是指個體與其他個體間的打斗(包括攻擊和被攻擊)；交配指與異性個體間發(fā)生的性行為。,非人靈長類動物行為記錄分析系統(tǒng),社會行為和運動行為減少是抑郁癥模型成功建立的重要表面效度，能夠模擬臨床抑郁癥中的興趣

15、減低和精神運動性遲滯這兩個典型癥狀。,?直立身體、回降身體? 向左走、向右走? 吃、喝、咀嚼? 清理身體、排尿? 垂直懸吊、偎著籠子懸吊? 垂直降落? 跳躍、轉(zhuǎn)動、轉(zhuǎn)圈? 睡覺、痙攣、覺醒? 挖掘、找尋糧食? 嗅、聞? 間歇停頓、伸懶腰,非人靈長類動物智能行為分析方法,利用目前先進的攝像技術(shù)和專業(yè)的智能化圖像軟件分析技術(shù)，結(jié)合動物行為學(xué)研究人員的大量經(jīng)驗，研制客觀、準(zhǔn)確、智能化的動物精細(xì)行為分析系統(tǒng)，建立在籠養(yǎng)狀態(tài)下

16、猴子的行為譜，對于研究藥物研究、高級認(rèn)知功能和腦功能與影像等課題深入，顯得十分重要。,? 生物節(jié)律? 神經(jīng)性舞蹈癥? 朊病毒病? 狂躁癥? 疾病過程觀察? 遺傳研究,? 毒理學(xué)研究? 進食/飲水研究? 肥胖/代謝疾病研究? 慢性/自發(fā)疼痛研究? 運動缺陷研究? 衰老研究? 身體進入百分率,研究與食欲、消化系統(tǒng)的關(guān)系時，關(guān)注動物攝食行為； 研究與情緒功能的關(guān)系時，關(guān)注自主活動行為規(guī)律； 研究與疼痛發(fā)生

17、的關(guān)系時，關(guān)注痙攣或間歇停頓等異常行為； 研究與睡眠的關(guān)系時，關(guān)注入睡和覺醒等行為。,應(yīng)用前景,PD動物模型表現(xiàn)出上肢運動變得遲緩，爪抓取食物時出現(xiàn)不穩(wěn)、吃力、靈活度下降。,主要評價指標(biāo)：前肢運動速度、抓取食物時間,非人靈長類動物上肢精細(xì)運動檢測系統(tǒng),獼猴憤怒郁怒面部表情識別系統(tǒng)可以拋開人為主觀因素，對獼猴模型進行客觀的評價。,非人靈長類動物面部表情模式識別系統(tǒng),? 大動物眼動跟蹤系統(tǒng) 一種獨特的方法，可用客觀，自動化的方式

18、來研究和量化注視模式及眼球運動方式,增加了數(shù)據(jù)的可靠性和降低了變異性。,大動物觸屏認(rèn)知系統(tǒng) 在大動物認(rèn)知檢測中最為常見?？捎糜诓僮餍詫W(xué)習(xí)記憶及決策能力等的監(jiān)測。,非人靈長類動物觸屏認(rèn)知和眼動跟蹤系統(tǒng),非人靈長類動物步態(tài)分析系統(tǒng),恒河猴脊髓損傷后6周，一側(cè)膝、踝關(guān)節(jié)活動的角度變化范圍小于另一側(cè)，由此可客觀準(zhǔn)確定量的評價動物脊髓損傷后修復(fù)的情況，對此方面研究具有重要意義。,動物行為學(xué)實驗研究方法特點準(zhǔn)確可靠采集、識別各種動物精細(xì)行為

19、信息。實時視頻跟蹤技術(shù)/紅外感應(yīng)技術(shù)/傳感等技術(shù)，動態(tài)獲取并保存動物各種行為（學(xué)習(xí)記憶、抑郁、焦慮）作業(yè)的時間、位置、速度、狀態(tài)和路程的多維信息和活動圖像；多種閾值分割、位置信息濾波、動物質(zhì)心面積計算等方法相結(jié)合剔除噪聲干擾。精細(xì)敏感、分層次的神經(jīng)行為及藥效指標(biāo)評價體系。獲取帶時間座標(biāo)軸的多維運動信息，在將神經(jīng)藥理學(xué)家長期積累的經(jīng)驗智能化的基礎(chǔ)上，借助數(shù)據(jù)挖掘等信息技術(shù)，在獲取傳統(tǒng)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，建立了分層次、比現(xiàn)有傳統(tǒng)行為藥理研究更為

20、精細(xì)敏感的藥效指標(biāo)評價體系。,全程高自動化、智能化系統(tǒng)。集動物各種行為作業(yè)信號的識認(rèn)和分析、采集功能于一體；自動控制動物不同行為作業(yè)中的各種訓(xùn)練模式和條件刺激，同時對系統(tǒng)運行狀態(tài)、動物活動圖像及活動軌跡實時監(jiān)測；設(shè)置不同背景選項，滿足不同顏色動物品系的實驗需要；利用保存的多維參數(shù)，組合出多種滿足不同需求的表達方式的實驗結(jié)果，極大的提高了實驗的自動化程度，最大限度地減少人工處理。具自主知識產(chǎn)權(quán)。打造具有強大的原始創(chuàng)新能力的開發(fā)平臺，并大

21、幅抑制昂貴進口產(chǎn)品的數(shù)量和價格。,獲得國家專利7項國家支撐計劃、國家自然科學(xué)基金、中醫(yī)藥國際合作計劃重大新藥創(chuàng)制等項目資助課題10多項在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，SCI文章20余篇先后被多家國內(nèi)外中藥/草藥新藥研發(fā)機構(gòu)應(yīng)用建立了航天醫(yī)學(xué)動物行為學(xué)實驗基地，列為航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點室的主要研究方向與多個國家的科學(xué)家建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系。,目前，29人因神經(jīng)科學(xué)重大發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎，3位是行為學(xué)科學(xué)家新儀器新方法的建立本

22、身具有很高的學(xué)術(shù)價值（nature method，IF=23）神經(jīng)生物學(xué)新機制的發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病新動物模型建立神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病新機制的發(fā)現(xiàn)藥物或環(huán)境化合物新的神經(jīng)毒性作用發(fā)現(xiàn)藥物或環(huán)境化合物神經(jīng)毒性發(fā)生新機制的發(fā)現(xiàn),四、基于動物行為的神經(jīng)精神藥物評價方法學(xué)術(shù)價值,隨著經(jīng)濟迅猛發(fā)展，公眾精神壓力過大，社會進入老齡化，精神疾病發(fā)病率提升，已經(jīng)成為全球性問題。美國九十年代初的統(tǒng)計結(jié)果，65歲以上的人患老年癡呆占百分之11，每年消耗1

23、131億美元，精神疾病每年消耗351億，脊柱損傷消耗226億，中風(fēng)消耗179億，癲癇和多發(fā)性側(cè)束硬化消耗55億，總計近2000億美元。目前中國各類精神類疾病患者達到1億人以上，其中重度患者超過1600萬人，70%的患者未得到有效治療。精神疾病的社會負(fù)擔(dān)已經(jīng)超過心腦血管、腫瘤等疾病，成為社會負(fù)擔(dān)最重的疾病類別。,四、基于動物行為的神經(jīng)精神藥物評價方法應(yīng)用的市場前景,由于精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病多發(fā)，復(fù)發(fā)率非常高，需要長期治療和定期服藥，藥物消

24、耗量大，并且有將近70%患者未得到有效的治療，我國中樞神經(jīng)藥物市場較去年同比增長約30%。2012年市場規(guī)模將超230億人民幣，到2020年甚至將至少超過1000億人民幣。全球精神疾病用藥已經(jīng)超過360 億美元，占藥品銷售總額的5%。 神經(jīng)藥理也推出了大部分心血管藥物，治療呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的藥物，所以世界上傳統(tǒng)藥物工業(yè)起家的大藥廠，靠神經(jīng)藥理為基礎(chǔ)的占了很大比重，迄今仍是藥物工業(yè)主力。,目前，世界范圍內(nèi)166個國家1848

25、所醫(yī)學(xué)院校。全國普通高校一共1553所。其中，有近百所主流的醫(yī)學(xué)院校。還有數(shù)十家國家或省部級生命科學(xué)或生物醫(yī)學(xué)的科研院所機構(gòu)?！克蒲袉挝豢赡芫辽傩枰粋€較為完備的整體動物神經(jīng)行為研究評價平臺（儀器購置），或有大量相關(guān)的課題研究任務(wù)（外包實驗服務(wù)）,美國神經(jīng)科學(xué)研究投入的經(jīng)費相當(dāng)于數(shù)學(xué)、物理和化學(xué)總和，當(dāng)年投入是人類基因組計劃的10倍，日本近些年擬投入2萬億日元，是其“超級鋼材計劃”10倍。,為了搶占中國市場，國際中樞神經(jīng)制藥巨頭

26、也將目標(biāo)鎖定中國超過1億患者，頻頻出手。禮來近年在全球裁員14%，卻擴充禮來中國一倍員工人數(shù)；葛蘭素史克升級中國研發(fā)中心為其全球神經(jīng)科學(xué)研究總部，主導(dǎo)其全球范圍內(nèi)的神經(jīng)類藥物研發(fā)活動；丹麥靈北制藥2011年在上海設(shè)立亞洲首個研發(fā)中心，11月又在天津落成亞洲的首個生產(chǎn)廠?！扑幤髽I(yè)的每個研發(fā)部門均或大量采購設(shè)備或大量藥物篩選實驗外包服務(wù),目前研究人員普遍遇到的困難1. 行為評價是醫(yī)學(xué)動物模型和藥物評價必備的研究方面，但購買先進儀器的經(jīng)

27、費不足或儀器采購經(jīng)費比例有限，且采購周期較長，嚴(yán)重制約神經(jīng)精神疾病機制及新藥創(chuàng)研速度2.完善行為學(xué)實驗研究需要非常專業(yè)的行為實驗方案設(shè)計和非常豐富的行為學(xué)實驗操作經(jīng)驗，以及高水平的實驗數(shù)據(jù)的整理討論分析解讀能力3.國外各國（尤其是歐美國家）大量限制動物實驗。,我們能夠捕捉的機遇1、實驗有償外包服務(wù)商機針對國內(nèi)每年眾多的醫(yī)藥研究課題，我們可以通過采購或研制各類先進的動物行為學(xué)實驗儀器，構(gòu)建國內(nèi)首家系統(tǒng)的動物行為學(xué)實驗基地，為其提供

28、優(yōu)質(zhì)的有償實驗外包服務(wù)，即不需要購買任何儀器，僅需要到我們的實驗中心完成各類實驗數(shù)據(jù)采集分析任務(wù)。我們可以構(gòu)建專業(yè)動物行為學(xué)實驗指導(dǎo)團隊，針對每個客戶不同的課題需求，輔助其制定更為合理的實驗方案，高效獲取實驗數(shù)據(jù)。動物行為學(xué)實驗數(shù)據(jù)分析需要有豐富的經(jīng)驗，我們提供專業(yè)的實驗數(shù)據(jù)分析團隊，完成枯燥的海量數(shù)據(jù)分析任務(wù)，從而充分保證實驗的可靠性，并大大降低其工作負(fù)荷。,2、高精尖動物行為學(xué)儀器研發(fā)商機我們在已有醫(yī)工結(jié)合研究團隊基礎(chǔ)上，進一步

29、吸收不同學(xué)科中的杰出人才，打造出一流的醫(yī)工結(jié)合研發(fā)團隊，切實理解各類醫(yī)學(xué)指標(biāo)，創(chuàng)造世界一流的實驗儀器，形成具有國際競爭力的專利“池”。通過出售儀器或?qū)＠梢垣@取相當(dāng)豐厚的經(jīng)濟回報和社會效益。,3、海量資源的動物行為學(xué)實驗數(shù)據(jù)庫商機人類疾病種類繁多，動物疾病模型更加多種多樣。通過將我們已有的大量行為學(xué)數(shù)據(jù)積累和今后實驗中心的長期運營，我們可以不斷豐富、完善各類疾病模型的行為學(xué)實驗數(shù)據(jù)庫，并將每種疾病模型行為表現(xiàn)整體功能指標(biāo)與神經(jīng)生理生

30、化機制指標(biāo)進行相關(guān)性擬合分析，最終為全世界神經(jīng)科學(xué)家們對各種復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)疾病機制研究和藥物治療機制的研究提供極為寶貴的資源中心。我們可以通過給客戶提供數(shù)據(jù)庫有償使用，來獲取豐厚的回報。,4、制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范帶來的商機針對國內(nèi)外動物行為學(xué)儀器研制群龍無首、各自為戰(zhàn)的混亂局面，我們在不斷強大自身業(yè)務(wù)影響力的基礎(chǔ)上再通過多種機制努力吸納接收國內(nèi)、國際頂級專家，打造自身品牌，逐漸形成國際話語權(quán)，最終形成國內(nèi)外公認(rèn)的動物行為學(xué)儀器研制標(biāo)準(zhǔn)、動