講題輕型缺血性卒中及tia的診斷和治療

1、輕型缺血性卒中及TIA的診斷和治療,目錄,TIA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,目錄,TIA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,1965,1958,2009,Miller Fisher教授提出了TIA 概念的雛形,美國(guó)卒中協(xié)會(huì)提出“組織學(xué)損害”新定義,第四屆普林斯頓會(huì)議確定了傳統(tǒng)的基于24小時(shí)“時(shí)間-癥狀” 的TIA定義,,,,,,1975,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院發(fā)布的腦血管病分類大綱采用24小時(shí)“時(shí)間-癥狀” 的TIA定義,,,,,2002,美國(guó)TIA 工作小組提出了發(fā)病時(shí)間小于1小時(shí)的TIA定義,TIA的定義及歷史演變,Albers GW. N Engl

3、 J Med 2002;347:1713-1716.Easton JD. Stroke 2009;40:2276-2293.,TIA的定義及歷史演變,起源于上世紀(jì)50-60年代1958年Miller Fisher提出TIA可以持續(xù)幾小時(shí)，一般為5-10分鐘,概念的起源,Fisher CM.Cerebral vascular disease. New York: Grune & Stratton, 1958:81-97.,

4、TIA的定義及歷史演變,1965 年第四屆普林斯頓會(huì)議以及1975 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院發(fā)布的腦血管病分類大綱確定了傳統(tǒng)的基于“時(shí)間-癥狀” 的TIA 定義:突然出現(xiàn)的局灶性或全腦的神經(jīng)功能障礙, 持續(xù)時(shí)間不超過(guò)24 小時(shí), 且除外非血管源性原因。,Cerebral vascular diseases:Fourth conference. New York:Grune & Stratton, 1965.A classificat

5、ion and outline of cerebrovascular diseases. II. Stroke 1975;6:564-616.,TIA的定義及歷史演變,2002 年, 美國(guó)TIA 工作小組提出了1小時(shí)癥狀的新定義:由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損,典型臨床癥狀持續(xù)不超過(guò)l 小時(shí), 且在影像學(xué)上無(wú)急性腦梗死的證據(jù)。,Albers GW. N Engl J Med 2002;347:1713-1716.,TI

6、A的定義及歷史演變,2009年, 美國(guó)卒中協(xié)會(huì)提出“組織學(xué)損害”新定義:腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。這一定義認(rèn)為有無(wú)組織學(xué)損害是診斷TIA的唯一依據(jù)，并沒(méi)有提及TIA的癥狀持續(xù)時(shí)間。,Easton JD. Stroke 2009;40:2276-2293.,TIA的定義及歷史演變,短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版(2011年). 中華內(nèi)科雜志 2011;50:530-533.,TIA 傳統(tǒng)

7、定義與新定義比較,,,TIA新舊的定義的爭(zhēng)議,24 小時(shí)不能夠準(zhǔn)確劃分是否有組織學(xué)意義上的腦梗死。經(jīng)典的TIA 定義可能妨礙急性卒中治療的實(shí)施。TIA 癥狀持續(xù)24 小時(shí)的界限過(guò)于機(jī)械, 不能反映這些缺血事件典型的持續(xù)時(shí)間。疾病的臨床診斷, 包括缺血損傷的診斷, 只有基于組織的證據(jù)才是最準(zhǔn)確。,YES,NO,新定義依賴于影像學(xué)資源是否可以獲得。卒中及TIA 的發(fā)病率與之前在傳統(tǒng)定義下的發(fā)病率就無(wú)法直接比較了。當(dāng)不能立即進(jìn)行神經(jīng)

8、影像學(xué)檢查的時(shí)候, 基層醫(yī)師可能無(wú)法準(zhǔn)確判斷患者是TIA 還是腦梗死。強(qiáng)調(diào)所有急性腦缺血發(fā)作均應(yīng)被迅速評(píng)估, 包括沒(méi)有組織梗死、輕度梗死及嚴(yán)重梗死的事件。不可能找到具體時(shí)間點(diǎn)用于區(qū)別出現(xiàn)癥狀的缺血事件是否會(huì)發(fā)展到腦損傷。,Easton JD. Stroke 2009;40:2276-2293.,我國(guó)TIA定義使用現(xiàn)狀,目前在國(guó)際上絕大部分臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查都采用24 小時(shí)“時(shí)間-癥狀” 的TIA 定義。我國(guó)主要神經(jīng)病學(xué)教材(例

9、如第7版5 年制神經(jīng)病學(xué)教材及第2版8 年制神經(jīng)病學(xué)教材) 均采用了經(jīng)典的24 小時(shí)“時(shí)間-癥狀” 的TIA 定義。,我國(guó)TIA定義使用現(xiàn)狀,(1)從本質(zhì)上來(lái)說(shuō), TIA 和腦梗死是缺血性腦損傷這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的不同階段。建議在急診時(shí), 對(duì)癥狀持續(xù)≥30 分鐘者, 應(yīng)按急性缺血性卒中流程開(kāi)始緊急溶栓評(píng)估, 在4.5 小時(shí)內(nèi)應(yīng)考慮溶栓治療。(2) 在有條件的醫(yī)院, 盡可能采用彌散加權(quán)磁共振(DWI) 作為主要診斷技術(shù)手段, 如未發(fā)現(xiàn)腦急性

10、梗死證據(jù), 診斷為影像學(xué)確診TIA。如有明確的腦急性梗死證據(jù), 則無(wú)論發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)短均不再診斷為TIA。對(duì)無(wú)急診DWI 診斷條件的醫(yī)院, 盡快、盡可能采用其他結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查, 對(duì)于24 小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)腦相應(yīng)部位急性梗死證據(jù)者, 診斷為腦梗死, 未發(fā)現(xiàn)者診斷為臨床確診TIA。(3) 對(duì)于社區(qū)為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究, 鑒于常規(guī)采用組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)診斷不具有操作性, 同時(shí)考慮到與國(guó)際上、既往流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)的可比性和延續(xù)性, 建議仍采用傳統(tǒng)24 小時(shí)的

11、定義, 診斷為臨床確診TIA。,短暫性腦缺血發(fā)作的中國(guó)專家共識(shí)更新版(2011年). 中華內(nèi)科雜志 2011;50:530-533.,輕型（?。┳渲卸x,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) 評(píng)分為≤1 分,其中意識(shí)評(píng)分(1A ~1C 項(xiàng)目) 為0 分。腔隙性腦梗死(可能為小血管閉塞) 表現(xiàn), 如單純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱、運(yùn)動(dòng)感覺(jué)綜合征、共濟(jì)失調(diào)輕偏癱

12、或構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征的癥狀。存在運(yùn)動(dòng)障礙(包括共濟(jì)失調(diào)或構(gòu)音障礙), 伴或不伴有感覺(jué)障礙, 可合并存在運(yùn)動(dòng), 共濟(jì)和感覺(jué)缺損, 但不提示合并有大面積缺血的體征(失語(yǔ)、意識(shí)障礙、忽略、凝視障礙、視野缺損)。NIHSS 評(píng)分≤9 分, 排除失語(yǔ)、忽略、意識(shí)障礙等癥狀。NIHSS 評(píng)分≤9 分。NIHSS 評(píng)分≤3 分（目前常用）,Fischer U, Stroke 2010;41:661-666.,輕型卒中尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),目錄,T

13、IA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,von Weitzel-Mudersbach P,. Neuroepidemiology, 2013;40:50-55,百分比 %,缺血性腦血管病的嚴(yán)重度分布,TIA和輕型（?。┳渲惺亲畛Ｒ?jiàn)的腦血管急癥,TIA和輕型（?。┳渲邪l(fā)病率逐漸升高,百分比 %,卒

14、中嚴(yán)重度的歷史對(duì)照,von Weitzel-Mudersbach P,. Neuroepidemiology, 2013;40:50-55,TIA 及輕型卒中卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),TIA、輕型卒中是急癥：發(fā)病后90天內(nèi)的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為10-15%,TIA,輕型卒中,其中近半數(shù)發(fā)生在48小時(shí)內(nèi),Giles MF,et al.Lancet Neurol. 2007;6:1063-1072,Hill MD,et al.Neurology. 2004;

15、62:2015-2020,Johnston SC,et al.JAMA. 2000;284:2901-2906,Kleindorfer D,et al.Stroke. 2005;36:720-723,Lovett JK,et al.Neurology. 2004;62:569-573,Shah KH,et al.Ann Emerg Med. 2008;51:316-323,Thacker EL,et al.Stroke. 2010;41

16、:239-243,TIA流行病學(xué),N=11384 2007-2008,N=5728 2003-2004,N=2313 1998-2000,住院卒中登記研究顯示我國(guó)TIA人群比例低下,Wang Y. et al.Int J Stroke. 2011;6:355-361Kapral MK SF. et al. RCSN Progress report 2001-2005Steiner MM. et al. Eur J Ne

17、urol. 2003;10:353-360,N=283869 2003-2009,,中國(guó)TIA患者低住院率、就診率原因？,現(xiàn)狀： TIA低住院率 低就診率原因？,Wang Y, et al. Int J Stroke. 2011;6:355-361,全國(guó)TIA流行病學(xué)調(diào)查,2010年中國(guó)慢病監(jiān)測(cè),TIA知曉率、患病率調(diào)查,全國(guó)代表性、橫斷面調(diào)查,TIA 及輕型卒中流行病學(xué),根據(jù)2010中國(guó)成人TIA 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果, 中國(guó)人口

18、標(biāo)化TIA 患病率高達(dá)2.4%, 據(jù)此推算中國(guó)TIA 現(xiàn)患人群數(shù)量高達(dá)1000萬(wàn)~1200萬(wàn)。我國(guó)TIA知曉率低下，尤其是教育程度低下、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的農(nóng)村地區(qū)我國(guó)TIA患病率高，診斷率低，未診斷率高 我國(guó)2010年TIA患病率與美國(guó)2000年TIA患病率接近。,Wang Y,. Neurology 2015;84:2354-2361Johnston SC. Neurology 2003;60:1429-1434.,目錄,TIA

19、 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,TIA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,ABCD評(píng)分系統(tǒng)ABCD ABCD2 ABCD2-I ABCD3 ABCD3-I 等非ABCD評(píng)分系統(tǒng)SPI-I SPI-II ESRS California 風(fēng)險(xiǎn)評(píng) 等,TIA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模

20、型,Kernan WN. Ann Intern Med 1991;114:552-557.,SPI-I評(píng)估2年卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該評(píng)分最高11分。危險(xiǎn)組1: 0-2分；危險(xiǎn)組2: 3-6分；危險(xiǎn)組3: 7-11分,TIA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,Kernan WN. Stroke 2000;31:456-462.,SPI-II評(píng)估2年卒中或死亡聯(lián)合事件發(fā)生率，該評(píng)分最高15分。危險(xiǎn)組1: 0-3分，危險(xiǎn)組2: 4-7分；危險(xiǎn)組3: 8-15分,TIA

21、 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,ESRS評(píng)估該評(píng)分最高9分，分為低危組：0-2分，高危組≥3分,TIA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,Johnston SC. JAMA 2000;284:2901-2906.,TIA 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型—ABCD評(píng)分系統(tǒng),ABCD評(píng)分,Rothwell PM. Lancet 2005;366:29-36.,ABCD2評(píng)分——最為普及,Johnston SC. Lancet 2007;369:283-292.,ABCD評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用,雖然AB

22、CD 系統(tǒng)評(píng)分能在臨床中給神經(jīng)科醫(yī)生帶來(lái)巨大便利, 但是危險(xiǎn)評(píng)分的分層并不能代替緊急的醫(yī)療干預(yù)。因此ABCD 評(píng)分系統(tǒng)只是一種工具, 緊急的規(guī)范化治療才是防止卒中發(fā)生的根本。,輕型(小) 卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,Camden MC. Can J Neurol Sci 2014;41:19-23.,Historic Stroke Motor Severity Score,輕型(小) 卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,Camden MC. Can J Neu

23、rol Sci 2014;41:19-23.,Historic Stroke Motor Severity Score,早期神經(jīng)功能惡化預(yù)測(cè)因素,Ferrari J. Neurology 2010;74:136-141.,高血壓, 糖尿病、心臟失代償、急性感染及卒中病因與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān),小卒中90天依賴預(yù)測(cè)因素,Sato S. Neurology 2014;83:174-181.,女性、年齡≥72 歲、顱內(nèi)/ 外動(dòng)脈閉塞、腿部無(wú)力

24、、忽視等因素與90 天預(yù)后不良相關(guān),目錄,TIA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,90天風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10-20%；其中90%在21天內(nèi)近半發(fā)生在24小時(shí)內(nèi),,,JAMA 2000； BMJ 2004,TIA和輕型卒中由于預(yù)后特征、病理生理狀態(tài)類似，常常一并研究,Coull A J et al.

25、BMJ 2004;328:326,氯吡格雷-阿司匹林的治療時(shí)間,TIA的治療時(shí)機(jī),對(duì)TIA 患者進(jìn)行早期積極干預(yù)治療, 可降低90 天卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%, 且未增加出血等不良事件, 同時(shí)早期積極的強(qiáng)化干預(yù)可顯著減少患者的住院天數(shù)、住院費(fèi)用和6個(gè)月的殘疾率,Risk of recurrent stroke after first seeking medical attention in all patients with TIA or

26、stroke in the whole study population (A) and in all patients with TIA (B),Rothwell PM. Lancet 2007;370:1432-1442.,TIA的治療時(shí)機(jī),對(duì)TIA 患者進(jìn)行快速評(píng)估、治療能否減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),Lavallee PC. Lancet Neurol 2007;6:953-960.,目錄,TIA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危

27、害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,TIA 及輕型( 小) 卒中的聯(lián)合抗血小板治療,MARCH研究 2004,1,CHARISMA研究 2006,3,FASTER研究 2007,4,CLAIR研究 2010,5,SPS3研究 2012,6,CA

28、RESS研究 2005,2,CHANCE研究 2013,7,MATCH研究,,至少有一項(xiàng)下列危險(xiǎn)因素：缺血性卒中史、MI、心絞痛、確診的外周動(dòng)脈疾病或糖尿病,阿司匹林 75mg/d,氯比格雷 75 mg/d + 阿司匹林 75mg/d,,,,,,,R,n = 3797,n = 3802,目的：比較氯吡格雷和阿司匹林+氯吡格雷兩種組合預(yù)防缺血性卒中和TIA再發(fā)血管事件的效果主要終點(diǎn)指標(biāo)：缺血性卒中，心

29、肌梗死，血管性死亡，缺血性事件再住院次要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)事件+全因死亡+卒中,18個(gè)月,3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或TIA患者,Diener H. C. Lancet, 2004, 364(9431): 331-7.,MATCH研究,結(jié)論： 對(duì)于更高危的缺血性卒中或TIA患者，阿司匹林+氯吡格雷治療組與單用氯吡格 雷治療組相比，未能顯著降低主要終點(diǎn)事件（15.7％ vs. 16.7％， p=0.244 ）,隨機(jī)化時(shí)間,累積事件發(fā)生

30、率（%）,（月）,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,Diener HC, et al. Lancet. 2004;364:331-337,MATCH 研究結(jié)果—出血風(fēng)險(xiǎn),結(jié)論： 聯(lián)合治療組危及生命的出血事件發(fā)生率顯著高于單用氯吡格雷組 （2.6％ vs. 1.3％；HR 1.26 95% CI 0.64-1.88 P<0.0001）,隨機(jī)化時(shí)間,累積事件發(fā)生率（%）,（月）,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,Diener

31、 HC, et al. Lancet. 2004;364:331-337,CARESS研究,,近３個(gè)月內(nèi)有TIA或卒中并有頸動(dòng)脈狹窄的患者（TCD發(fā)現(xiàn)微栓子信號(hào)）,全程服用阿司匹林 75mg/d,,,,,,,R,n = 51,n = 56,目的：評(píng)價(jià)阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合治療對(duì)于近期有癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者在減少TCD檢測(cè)的微栓子信號(hào)（MES）方面是否優(yōu)于單用阿司匹林首要終點(diǎn)指標(biāo): ７天時(shí)MES陽(yáng)性的百分率次要終點(diǎn)指標(biāo): 第2

32、天時(shí)MES陽(yáng)性患者比例，第2天、第7天栓塞百分率及其較基線的變化率,Markus H. S.. Circulation, 2005, 111(17): 2233-40.,,,2天,安慰劑,氯比格雷 300mg/d,氯比格雷 75mg/d,7天,安慰劑,2天,7天,CARESS 研究結(jié)果,,RRR 25.2%p = 0.078,,,,RRR 37.3%p = 0.011,,,,主要終點(diǎn)事件: 在第2天和第7天MES+的病人數(shù),Ma

33、rkus H. S.. Circulation, 2005, 111(17): 2233-40.,聯(lián)合治療單藥治療特征 (n=51)(n=56)任何出血2 (3.9)1 (1.8)致命性出血00大出血包括顱內(nèi)出血00小出血2 (3.9)1 (1.8)任何再發(fā)血管事件TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4)狹窄同側(cè)的TIA/缺血性卒中4 (7.8)11

34、(19.6)缺血性卒中04 (7.1)心肌梗死1 (2.0)0,Markus H. S.. Circulation, 2005, 111(17): 2233-40.,值用 n (%)來(lái)表示. 所有比較的P>0.05,兩組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血,CARESS 研究結(jié)果,急性腦梗死或TIA患者伴癥狀性顱內(nèi)大血管或頸動(dòng)脈狹窄且TCD顯示微栓子信號(hào),CLAIR研究,,氯吡格雷（300mg 1st Day）75

35、mg/d + 阿司匹林 75-160 mg/d,阿司匹林 75-160 mg/d,,,,,,,R,n = 47,n = 53,目的：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性腦卒中或TIA患者減少梗死療效比較首要終點(diǎn)指標(biāo): 第2天出現(xiàn)微栓子信號(hào)次要終點(diǎn)指標(biāo): 第2天、第7天微栓子信號(hào)數(shù)，第7天時(shí)新發(fā)腦梗死數(shù),7天,Wong K. S., Lancet Neurol, 2010, 9(5): 489-97

36、.,CLAIR 研究,氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,結(jié)論：早期（7日內(nèi)）雙聯(lián)抗血小板治療急性缺血性卒中和TIA可顯著降低微栓子信號(hào)。同時(shí)，7日內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,Wong K. S et al, Lancet Neurol, 2010, 9(5): 489-97,CLAIR 研究亞組——顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化組,結(jié)論：早期（7日內(nèi)）雙聯(lián)抗血小板治療伴有單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的急性缺血性卒中和TIA可顯著降低微栓子

37、信號(hào)。同時(shí)，7日內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,Investigators TCS. et al. Int J Stroke. 2012. [Epub ahead of print],CLAIR 研究亞組——TIA和小卒中組,結(jié)論：早期（7日內(nèi)）雙聯(lián)抗血小板治療伴有微栓子信號(hào)的小卒中和TIA，可顯著降低微栓子信號(hào)。7日內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,Lau A. Y.,. et al. Int J Stroke. 201

38、2. [Epub ahead of print],CHARISMA研究,,≥45歲伴有動(dòng)脈粥血栓形成或患有心腦血管疾病的患者,阿司匹林 75-162 mg/d + 安慰劑,阿司匹林 75-162 mg/d + 氯吡格雷 75mg/d,,,,,,,R,n = 7801,n = 7802,目的：比較心血管事件高危人群阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林單獨(dú)應(yīng)用的有效性和安全性首要終點(diǎn)指標(biāo): 首次出現(xiàn)心肌梗死、卒中（任何原因）或心血管疾?。?/p>

39、包括出血）導(dǎo)致的死亡次要終點(diǎn)指標(biāo): 因不穩(wěn)定性心絞痛、TIA或血管重建（冠脈、腦血管或外周血管）住院治療,28個(gè)月,Bhatt D. L., N Engl J Med, 2006, 354(16): 1706-17.,結(jié)論： 對(duì)于有癥狀性血管病(冠心病、缺血性卒中或外周動(dòng)脈疾病)或無(wú)癥狀的高危患者，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷并不能進(jìn)一步降低MI、卒中或血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn),隨機(jī)化時(shí)間,累積事件發(fā)生率（%）,（月）,氯吡格雷+阿司匹

40、林,阿司匹林,Bhatt D. L., N Engl J Med, 2006, 354(16): 1706-17.,RR, 0.93; 95%CI, 0.83 to 1.05; P = 0.22,CHARISMA研究,CHARISMA研究結(jié)果——主要終點(diǎn)事件,CHARISMA研究結(jié)果——次要終點(diǎn)事件,隨機(jī)化時(shí)間,累積事件發(fā)生率（%）,（月）,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,Bhatt D. L., N Engl J Med, 2006,

41、354(16): 1706-17.,RR, 0.92; 95%CI, 0.86 to 0.995; P = 0.04,CHARISMA研究,CHARISMA 研究結(jié)果—出血風(fēng)險(xiǎn),Bhatt D. L., N Engl J Med, 2006, 354(16): 1706-17.,,CHARISMA亞組,氯吡格雷,氯吡格雷+阿司匹林,氯吡格雷+阿司匹林 vs. 氯吡格雷,隨機(jī)化時(shí)間,非卒中復(fù)發(fā)比例,（天）,Hankey GJ, et

42、 al. Int J Stroke. 2011;6:3-9,結(jié)論：對(duì)于缺血性卒中或TIA患者，阿司匹林+氯吡格雷治療組與阿司匹林治療組相比，未能顯著降低卒中復(fù)發(fā)（但有趨勢(shì)）；嚴(yán)重出血的發(fā)生率無(wú)明顯差別,HR: 0.80, 95% CI: 0.62–1.03,CHARISMA 亞組研究結(jié)果—出血風(fēng)險(xiǎn),Hankey GJ, et al. Int J Stroke. 2011;6:3-9,,FASTER研究,目的：評(píng)價(jià)抗血小板藥與他汀類藥物

43、聯(lián)合應(yīng)用早期預(yù)防急性TIA和輕卒中后的卒中首要終點(diǎn)指標(biāo): 90天任何卒中次要終點(diǎn)指標(biāo): 任何卒中、MI或血管性死亡,隨訪90天,所有患者接受阿司匹林治療（首劑量162mg，81mg/d）,,氯吡格雷第0天時(shí)300 mg，然后75 mg 1次/d辛伐他汀安慰劑,,,,氯吡格雷安慰劑辛伐他汀安慰劑,氯吡格雷第0天時(shí)300 mg, 然后75 mg 1次/d辛伐他汀40 mg 1次/d,氯吡格雷安慰劑辛伐他汀40 mg 1次

44、/d,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961?969,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961?969,90天內(nèi)的卒中發(fā)生率,,,組中復(fù)發(fā)率（%）,（n=21）,,,,?3.8% AR （95% CI: ?9.4–1.9; p=0.19）,阿司匹林81mg/天+安慰劑阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天,（n=14）,,,,,,,,,10.

45、8%,7.1%,0,5,10,15,,,FASTER研究結(jié)果—主要終點(diǎn)事件,FASTER研究結(jié)果—出血風(fēng)險(xiǎn),Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961?969,SPS3研究,,6個(gè)月內(nèi)皮層下梗死,安慰劑+阿司匹林 325mg/d,氯比格雷 75 mg/d + 阿司匹林 325 mg/d,,,,,,,R,n = 1503

46、,n = 1517,目的：比較阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療卒中復(fù)發(fā)的效果首要終點(diǎn)指標(biāo): 任何腦梗死、腦出血或硬膜下血腫次要終點(diǎn)指標(biāo): 急性心肌梗死和死亡（由血管性、非血管性或不明原因所致）,The SPS3 trial investigators. N Engl J Med, 2012, 367(9): 817-25.,Secondary Prevention ofSmall Subcortical Strokes,Th

47、e SPS3 trial investigators. N Engl J Med, 2012, 367(9): 817-25.,SPS3研究結(jié)果—主要終點(diǎn)事件,,The SPS3 trial investigators. N Engl J Med, 2012, 367(9): 817-25.,,SPS3研究結(jié)果—出血風(fēng)險(xiǎn),CHANCE are differentFocus on Sweet spots：early intervent

48、ion in high-risk for thrombosis, low-risk for bleedingTreat TIA and minor stroke as acute conditionBegin treatment rapidly (within 24 hours)Short term aggressive treatment (within 3 m),N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9

49、Am Heart J. 2010 ;160:380-386,CHANCE研究方案,http://my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp,Hazard ratio, 0.68 (95

50、% CI, 0.57–0.81) P<0.001,Days since Randomization,Survival Free of Stroke,32%,,阿司匹林,氯吡格雷+ 阿司匹林,Wang Y, et al. New Engl J Med. 2013, 369:11-19,67,,聯(lián)合氯吡格雷和阿斯匹林優(yōu)于阿斯匹林單藥，卒中復(fù)發(fā)降低32%，且不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn),CHANCE研究設(shè)計(jì),,Wang Y. Am Heart J

51、 2010;160:380-386 e381.,CHANCE研究結(jié)果,對(duì)TIA患者進(jìn)行短程、早期、優(yōu)化的中低劑量配伍的阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，能顯著降低腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)32%，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，成為腦血管病防治復(fù)發(fā)的新靶點(diǎn)。,Wang Y*. N Engl J Med 2013;369:11-19.,CHANCE研究結(jié)果證實(shí)：,雙抗治療總結(jié),美國(guó)2015年二級(jí)預(yù)防指南建議對(duì)于發(fā)病24 小時(shí)內(nèi)的輕型卒中或TIA, 建議給予氯吡格

52、雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療, 并持續(xù)治療90 天(Ⅱb 級(jí)推薦; B 級(jí)證據(jù)); 鑒于發(fā)病數(shù)天或數(shù)年內(nèi)的輕型卒中或TIA, 長(zhǎng)期(2 ~3 年) 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療會(huì)增加相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn), 故不推薦常規(guī)應(yīng)用(Ⅲ級(jí)推薦; A 級(jí)證據(jù))。,Kernan WN. Stroke 2014;45:2160-2236,雙抗治療總結(jié),中國(guó)2014年二級(jí)預(yù)防指南建議發(fā)病在24 h內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(ABCD2評(píng)分≥4分)的急性

53、非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中(NIHSS評(píng)分≤3分)，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防一線用藥(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))。,中華神經(jīng)科雜志, 2015,48: 258-273..,TIA和輕型卒中不同的病因分型干預(yù)措施？,,顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄如何？,

54、ABCD3 IABCD2 + 2次 TIA (2 分) + DWI 梗死 (2 分) + 頸動(dòng)脈狹窄 (2 分)C 統(tǒng)計(jì)值 0.71 vs. 0.60 單用ABCD2,ABCD2合并影像學(xué),Kelly PJ, Lancet Neurol, 9:1060, 2010,病因：大動(dòng)脈粥樣硬化,主要結(jié)局: 卒中復(fù)發(fā),5.5% ASA without ICAS,5.3% ASA + Clop without ICAS,11.3% ASA +

55、 Clop with ICAS,13.6% ASA with ICAS,ICAS研究：華法林 VS 阿司匹林,上世紀(jì)90年代美國(guó)ICAS一線用藥調(diào)查,WASID研究,WASID研究主要終點(diǎn)結(jié)果,NEUROLOGY 2006;67:1275–1278.,癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄：SAMMPRIS藥物治療有效的關(guān)鍵因素,美國(guó)南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)奇莫維茲（Marc I Chimowitz）教授,顱內(nèi)狹窄“最佳藥物治療”？,18%,12%,

56、SAMMPRIS的反響與WASID的治療相比，SAMMPRIS強(qiáng)化藥物治療相對(duì)降低癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄復(fù)發(fā)率50%,Branko N. Huisa, M.D. N Engl J Med 365(22):2140.,早在2009年已有研究探討他汀對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的影響,Tan TY, et al. J Neurol. 2009 Feb;256(2):187-93,主要終點(diǎn)：觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(IAS)的變化,MRA（2名評(píng)估者盲

57、法評(píng)估影像結(jié)果）,入選患者（n=161）,,,Tan TY, et al. J Neurol. 2009; 256:187–193,阿托伐他汀治療使顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化改善過(guò)半,顱外頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化TIA非藥物治療時(shí)機(jī)的重要性,卒中或手術(shù)死亡5年絕對(duì)危險(xiǎn)減少:>50%, 50%, >=2 周: 0.8%NSA指南: 推薦對(duì)于癥狀性狹窄70％-99％和狹窄50％-69％且圍手術(shù)期卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)<6％的患者盡快

58、實(shí)施動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架術(shù)(理想是2 周內(nèi)),Rothwell PM et al, Lancet. 2004 363:915-24.,Johnston et al, Ann Neurol 2006 60:301-13,CHANCE帶來(lái)的思考,1、設(shè)計(jì)上不考慮病因和發(fā)病機(jī)制2、藥物基因組學(xué)個(gè)體化影響3、其他的強(qiáng)化策略有效么，如溶栓？4、進(jìn)展和復(fù)發(fā)的機(jī)制及marker5、真實(shí)世界是否有效,卒中復(fù)發(fā)率,,6.63%,9.14%,來(lái)自C

59、HANCE亞組: 同樣的雙抗不同的療效,,CYP2C19 *2不同基因型患者卒中復(fù)發(fā)率,GG GA AA GG GA AA,,,基因變異與氯吡格雷抵抗,CYP2C19基因變異：氯吡格雷抵抗的最關(guān)鍵遺傳因素,國(guó)際藥物個(gè)體化治療指南,歐美藥品說(shuō)明 (From FDA & EMA),,,,氯吡格雷抵抗,中國(guó)人群氯吡格雷抵抗遠(yuǎn)高于歐美人群,最常見(jiàn)的CYP2C19 失功能(LOF)等位

60、基因：*2, *3,基因變異存在種族差異,,基因變異對(duì)氯吡格雷抵抗的影響存在種族差異,CYP2C19基因變異的亞洲心臟病患者氯吡格雷抵抗風(fēng)險(xiǎn)高于歐美人群,Am J Cardiol, 2012. 110(4): 502-8,對(duì)CHANCE研究結(jié)論外推性的質(zhì)疑,N Engl J Med, 2013.369(14):1376,維持原劑量 氯吡格雷加量 —— 不理想(ELEVATE-TIMI 56) 更換藥物 —— 值得

61、嘗試 三聯(lián)抗血小板 —— 出血風(fēng)險(xiǎn)增加,氯吡格雷抵抗,替格瑞洛(Ticagrelor) 不需經(jīng)肝臟CYP2C19代謝,N Engl J Med. 2009;361:1108-1111,替格瑞洛不受CYP2C19基因的影響,,急性非致殘性腦血管事件高危人群血小板反應(yīng)性研究 ──── 隨機(jī)對(duì)照盲法評(píng)價(jià)結(jié)局臨床預(yù)試研究Platelet R

62、eactivity In acute Non-disabling Cerebrovascular Events,主要研究者 王伊龍 王擁軍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,研究設(shè)計(jì),PFT PFT PFT PFT

63、 PFT,AspirinWorks,VerifyNow,( 亞組 ),( 亞組 ),血小板功能檢測(cè),目錄,TIA 及輕型卒中的定義TIA 及輕型卒中的危害及流行病學(xué)TIA 及輕型卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型TIA 及輕型卒中的治療時(shí)機(jī)TIA 及輕型卒中的抗栓治療TIA 及輕型卒中的溶栓治療,大多數(shù)tPA的RCT研究都將輕型卒中排除在外,Int J Stroke. 2015 Apr;10(3):292-7,ASA指南中r

64、t-PA靜脈溶栓的禁忌癥,輕型卒中和癥狀迅速緩解卒中是否溶栓證據(jù)不足，建議權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益?zhèn)€體化決策,使用NIHSS評(píng)分評(píng)估致殘率(Bern, Switzerland),Fischer, Stroke, 2010; Fischer, Personal Communication,靜脈rtPA可能是輕型卒中的低風(fēng)險(xiǎn)因素,,by Shelagh B. Coutts, Véronique Dubuc, Jennifer Mandzia

65、, Carol Kenney, Andrew M. Demchuk, Eric E. Smith, Suresh Subramaniam, Mayank Goyal, Shivanand Patil, Bijoy K. Menon, Philip A. Barber, Dar Dowlatshahi, Thalia Field, Negar Asdaghi, Marie-Christine Camden, and Michael D.

66、Hill,Stroke Volume 46(3):769-774，F(xiàn)ebruary 23, 2015,Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.,評(píng)價(jià)替奈普酶-組織型纖溶酶原激活物治療伴有閉塞的輕型卒中的療效,研究人群,癥狀發(fā)作12小時(shí)內(nèi)NIHSS ≤5 CTA顯示顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞梗死無(wú)好轉(zhuǎn),分組與結(jié)局,N=50; 25例患者: 0.1

67、 mg/kg, 25例患者: 0.25 mg/kg. 主要終點(diǎn):藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件. 次要終點(diǎn): 再通 及90天神經(jīng)功能結(jié)局 (改良Rankin評(píng)分, 0–1).劑量滴定1組，無(wú)藥物相關(guān)的SAE劑量滴定2組，有1例sICH,The breakdown by dose tier of functional outcomes at 90 days as measured by the modified Rankin Scal

68、e (mRS).,Shelagh B. Coutts et al. Stroke. 2015;46:769-774,Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved,采用mRS評(píng)估90天的功能預(yù)后,The breakdown of functional outcomes at 90 days by recanalization status (co