化療所致胃腸道副李俊

1、胃腸道毒性是化療最常見的早期副反應(yīng),惡心、嘔吐食欲減退腹瀉便秘黏膜炎(口腔潰瘍)腹脹腹痛,惡心、嘔吐防治措施,心理疏導(dǎo)。減少不良刺激飲食調(diào)理。正確使用止吐藥。預(yù)期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無(wú)效，可選用抗焦慮或抗抑郁藥，接受高、中度致吐化療藥物者，聯(lián)合應(yīng)用地塞米松和5-HT3受體拮抗劑。接受輕度致吐藥者，僅必要時(shí)給予單次劑量皮質(zhì)激素或胃復(fù)安。掌握好化療藥物給藥時(shí)間。靜脈化療于餐后3~4h用藥較適宜。睡眠中給藥亦可預(yù)防所

2、致嘔吐?？诜o藥者宜餐后服用，減少藥物對(duì)黏膜的刺激。水電平衡 必要時(shí)予補(bǔ)液或腸外營(yíng)養(yǎng)，預(yù)防電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。,CINV——化療所致的惡心、嘔吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting）,CINV的危害對(duì)患者：嚴(yán)重的惡心嘔吐導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)缺乏，脫水和電解質(zhì)失衡對(duì)醫(yī)生：降低患者對(duì)治療的依從性，無(wú)法繼續(xù)治療癌癥，貽誤控制腫瘤的時(shí)機(jī)，直接威脅患者的生命對(duì)家屬：更大的心理負(fù)擔(dān),CINV的發(fā)病機(jī)

3、制,化療藥物刺激胃腸道。尤其是嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)。由迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐；化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激CTZ（ chemoreceptor trigger zone，催吐化學(xué)感受區(qū)）。進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；感覺(jué)、精神因子直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐，此類多見于預(yù)期性ClNV。,CINV的分類,ClNV按照發(fā)生的時(shí)間，可分為急性、延遲性和預(yù)期性嘔吐三大類。急性惡心嘔吐

4、：指發(fā)生于化療后24小時(shí)內(nèi)的惡心嘔吐。多于靜脈給藥1～24小時(shí)后開始。此期發(fā)生的惡心嘔吐最為嚴(yán)重。延遲性惡心嘔吐：指發(fā)生在給藥24小時(shí)后或更長(zhǎng)時(shí)間的惡心嘔吐。盡管嚴(yán)重性減輕，但惡心嘔吐時(shí)間長(zhǎng)，影響營(yíng)養(yǎng)和全身狀況。預(yù)期性惡心嘔吐：多是條件反射所致，如有人看到醫(yī)院的環(huán)境、醫(yī)生的辦公室，就可觸發(fā)惡心嘔吐。,CINV發(fā)生的影響因素,藥物因素化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱藥物單次劑量、用法既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕者、

5、女性、低酒精攝入量、既往妊娠期嘔吐者、既往化療惡心嘔吐控制不良者，均可增加惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn),化療藥的致吐潛能-高度高度致吐風(fēng)險(xiǎn)：嘔吐發(fā)生率>90%,化療藥的致吐潛能-中度中度致吐風(fēng)險(xiǎn)嘔吐發(fā)生率30%~ 90%,化療藥的致吐潛能-低度低度致吐風(fēng)險(xiǎn)：嘔吐發(fā)生率＜30%,,化療藥的致吐潛能-極低度極低度致吐風(fēng)險(xiǎn)：嘔吐發(fā)生率＜10%,延遲性嘔吐,這是卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺（阿霉素）的嘔吐強(qiáng)度圖。由于藥物隨著時(shí)間推移仍會(huì)出現(xiàn)嘔吐，所以這四

6、種藥物易引起延遲性嘔吐。,與嘔吐反應(yīng)有關(guān)的主要神經(jīng)受體,5-羥色胺受體(即5-HT3受體) 多巴胺乙酰膽堿皮質(zhì)類固醇組胺大麻素阿片神經(jīng)激肽-1受體(NK-1受體，位于大腦嘔吐和前庭中樞),止吐藥物大致分類,5-羥色胺拮抗劑NK1 受體拮抗劑:神經(jīng)激肽-1（neurokinin）拮抗劑 阿瑞匹坦（Aprepitant）皮質(zhì)激素多巴胺拮抗劑吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等)精

7、神類(氟哌啶醇、勞拉西泮、地西泮 )甲氧氯普胺（胃復(fù)安）大麻酚類(屈大麻酚,大麻隆),5-HT3受體拮抗劑主宰止吐治療,5-HT3受體拮抗藥問(wèn)世于20世紀(jì)90年代初，之前止吐藥主要是皮質(zhì)類固醇類、甲氧氯普胺等。但甲氧氯普胺有明顯的錐體外系副作用而使其臨床使用受到限制。5-HT3受體拮抗藥具有高選擇性和高效、強(qiáng)效的鎮(zhèn)吐作用，一經(jīng)問(wèn)世，就被廣泛用于癌癥化療、放療及麻醉、術(shù)后引起的惡心和嘔吐。目前5-HT3受體拮抗藥已經(jīng)主宰整個(gè)止

8、吐藥市場(chǎng)，占99.6％以上的份額!,5-HT3受體拮抗藥的止吐作用機(jī)理,5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類型及若干亞型。5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細(xì)胞上，介導(dǎo)5-HT誘發(fā)的去極化效應(yīng)。5-HT3受體拮抗藥可能通過(guò)作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖

9、維的興奮，和通過(guò)作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動(dòng)，抑制了嘔吐。,5-HT3RA的作用機(jī)制,常用5-HT3 RA的特點(diǎn),5-HT3 RA的療效比較,急性嘔吐,延遲性嘔吐,嘔吐全程控制,惡心程度,第二代相當(dāng)或優(yōu)于第一代,第二代全面優(yōu)于第一代,,,,,對(duì)高度止吐風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合治療,,多天給藥化療方案的嘔吐預(yù)防,高中度致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案，5-HT3 RA 和地塞米松應(yīng)在每天化療藥物應(yīng)用前給予化

10、療期間和結(jié)束后2-3 天均可出現(xiàn)延遲性嘔吐Palonosetron 可以用于多天化療方案以代替其他需要每天使用的5-HT3 RA ，且重復(fù)使用可認(rèn)為是安全的Aprepitant （3天用法）可用于高度致吐的多天化療方案，用藥至第5天是安全的,食欲減退,是常見的胃腸道反應(yīng)，因病人不思飲食，影響營(yíng)養(yǎng)攝取，，使病人身體衰弱,降低對(duì)化療的耐受性.①給合適的止吐藥物,使惡心嘔吐減少到最低程度，相應(yīng)改善病人的食欲；②必要時(shí)于化療同時(shí)給予甲地孕酮

11、或甲孕酮（參見第11章），可增進(jìn)食欲，減少化療反應(yīng)，提高對(duì)化療的耐受性；③少吃多餐，給病人所喜歡的食物；④給高蛋白、富含維生素、易消化的飲食，要少而精，多變換品種，以提高病人食欲，增加熱量，改善營(yíng)養(yǎng)狀況；⑤提供有利于進(jìn)餐的環(huán)境，避免接觸烹調(diào)異味；⑥調(diào)整電解質(zhì)平衡；⑦檢測(cè)血漿蛋白水平；⑧營(yíng)養(yǎng)不良病人宜適當(dāng)減少化療藥物劑量；⑨必要時(shí)給予經(jīng)腸道內(nèi)（口服或鼻飼全營(yíng)養(yǎng)素）或腸道外（通過(guò)鎖骨下靜脈穿刺經(jīng)靜脈）補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。,腹瀉,每日腹瀉超過(guò)5次或出現(xiàn)

12、血性腹瀉時(shí)，應(yīng)立即停止化療并及時(shí)對(duì)癥治療。輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可控制。腹瀉次數(shù)越多或年老體弱患者需要補(bǔ)充足夠的能量，維持水及電解質(zhì)平衡，尤其要防止低鉀血癥的發(fā)生。大便培養(yǎng)陽(yáng)性者應(yīng)予抗感染治療，主要是針對(duì)大腸桿菌感染。由5-FU、CPT-11、HCPT等導(dǎo)致的腹瀉，可能會(huì)引直嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)積極治療。,遲發(fā)性腹瀉,在用藥24小后至下一療程之間的任何時(shí)間發(fā)生類似霍亂的分泌性正瀉。伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉與方案、人種等有關(guān)。單

13、藥化療從靜脈滴注到首次稀便或水樣便的中位時(shí)間為5天，約14%的治療周期出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度腹瀉；聯(lián)合化療中約4%的周期中出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度腹瀉。中國(guó)人應(yīng)用CPT-11引起遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率較白種人低，主要原因可能與尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A（UGT1A）基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）有關(guān)。既往接受過(guò)腹部盆腔放療的患者，基礎(chǔ)白細(xì)胞較低、一般狀態(tài)評(píng)分大于2及女性患者。,遲發(fā)性腹瀉治療,如治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對(duì)于合并中性粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此

14、。一旦出現(xiàn)稀便或水樣便或異常腸蠕動(dòng)，必須立即開始洛哌丁胺治療。首次稀便后立即服用2片（4mg）。以后每2個(gè)小時(shí)1片（2mg），至少12小時(shí)中途不能更改劑量，直到腹瀉停止后繼續(xù)服用12小時(shí)，但總的服用時(shí)間不超過(guò)48小時(shí)?；颊咄瑫r(shí)需口服補(bǔ)液（水和電解質(zhì)）。如遲發(fā)性腹瀉超過(guò)24小時(shí)，伴有發(fā)熱或Ⅲ~Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，凡此3種情況之下，應(yīng)給予廣譜抗生素如喹諾酮，口服大于7天。如遲發(fā)性腹瀉為Ⅳ度或使用洛哌丁胺后已超過(guò)48小時(shí)，則除住院補(bǔ)液、抗生

15、素預(yù)防、胃腸外支持治療外，還需改用其他抗腹瀉治療，如生長(zhǎng)抑素。洛派丁胺不預(yù)防性給藥,即使前1周期出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的患者也不預(yù)防性給藥,便秘,病因⑴使用有神經(jīng)毒性的藥物，包括長(zhǎng)春花生物堿（長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞濱）、依托泊苷和順鉑。其他如多西他賽、米托蒽醌等。長(zhǎng)春花生物堿尤以長(zhǎng)春新堿最為突出，偶可發(fā)生麻痹性腸梗阻。對(duì)高齡患者有必要減量使用。⑵應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑.處理1。膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體,有助于軟

16、化糞便。2。進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，有助于胃腸道蠕動(dòng)。3。適當(dāng)補(bǔ)充液體，防止嘔吐和腹瀉所導(dǎo)致的脫水。4。控制使用5-HT3受體拮抗劑的次數(shù)；5。對(duì)于有便秘史的患者應(yīng)用長(zhǎng)春堿類化療藥或（和）合并應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑，可預(yù)防性應(yīng)用大便軟化劑乳果糖,便塞停(比沙可啶),或緩瀉劑如酚酞、番瀉葉、6。開塞露 灌腸(肥皂水)7.必要時(shí)攝腹部平片，了解腸道情況（腸梗阻）。,黏膜炎,黏膜炎 從口腔到肛門整個(gè)消化道黏膜的炎癥。 抗腫瘤藥

17、物對(duì)增殖旺盛的正常組織如口腔黏膜的損害較大，導(dǎo)致口腔炎、口腔潰瘍的發(fā)生率可高達(dá)66.0%，其中50%需要治療。消化道上皮細(xì)胞更新受到抑制，可使從口腔到肛門的整個(gè)消化道黏膜變薄，易于產(chǎn)生繼發(fā)感染，如口角炎、舌炎、腸炎、直腸炎等，可引起上消化道潰瘍與出血、出血性或假膜性腹瀉等。還可引起因營(yíng)養(yǎng)吸收障礙所致的消化功能低下。口腔炎是口腔黏膜的炎癥，包括舌黏膜、上顎黏膜及牙齦黏膜的炎癥。正常情況下口腔細(xì)胞更新較快，一個(gè)周期7~14天。直接口腔

18、毒性一般發(fā)生于化療后5~7天；間接口腔炎由骨髓抑制引起，用藥后12~14天發(fā)生，以抗代謝藥與抗生素類用藥后多見，反應(yīng)常與劑量有關(guān)并呈累積性。 食管也可發(fā)生類似病變，表現(xiàn)為吞咽困難。 體質(zhì)衰弱和有免疫抑制的患者易繼發(fā)真菌感染。,黏膜炎,40%的標(biāo)準(zhǔn)化療和76%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。與藥物、給藥方案/方式有關(guān)。DDP、5-FU和MTX較為常見。大劑量5FU給藥可產(chǎn)生嚴(yán)重的黏膜炎，伴血性腹瀉，重者可致命。而每周

19、給藥通常較5天連續(xù)給藥的黏膜炎為輕。抗代謝藥物直接動(dòng)脈內(nèi)用藥時(shí)的黏膜炎也較為明顯。,黏膜炎,預(yù)防：在化療前直到化療后數(shù)小時(shí)，口含冰塊降低患者的口腔溫度，可以減輕作用持續(xù)時(shí)間短的化療藥物引起的口腔炎經(jīng)口腔黏膜吸收的谷氨酰胺（力太）、角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Palifermin,商品名 Kepivance）和重組人小腸三葉因子（recom-biant human intestinal terfoil factor ,rhITF）預(yù)防給藥也能夠

20、減少后一療程黏膜炎的發(fā)生率及降低其嚴(yán)重程度。rhITF口腔噴劑（濃度包括10mg/ml和80mg/ml兩種）用法為300/次，一天8次，連續(xù)14天。氨磷汀也有一定的預(yù)防作用，但是毒副作用較大。如果使用5-FU后，早期出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜反應(yīng)和粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)懷疑患者具有二氫嘧啶脫氫酶缺乏病，應(yīng)立即停止并且以后禁止使和5-FU。,,培美曲塞引起的口腔潰瘍可用葉酸及維生素B12來(lái)預(yù)防。使用前1周開始使用酸及維生素B12，葉酸350~1000μg

21、/d（常用劑量400μg/d，推薦用含復(fù)合維生素和礦物質(zhì)的制劑）至末次培美曲塞給藥后21天停手。維生素B12每次1000μg ，首次培美曲塞給藥前7天肌內(nèi)注射1次。以后每3個(gè)療程 （9周）肌注1次，可與培美曲塞同一天使用,黏膜炎,在給可能會(huì)引起口腔炎的藥物時(shí)，事先宜對(duì)患者介紹有關(guān)口腔衛(wèi)生及護(hù)理的常識(shí)?？谇谎缀蟮奶幚恚孩俪掷m(xù)而徹底的口腔護(hù)理，目的是減輕痛苦，阻止惡化。經(jīng)常特別是進(jìn)食后用復(fù)方硼砂溶液、3%重碳酸鈉或3%過(guò)氧化氫溶液漱口。真

22、菌感染多伴有白斑或白膜，應(yīng)以制霉菌素液漱口或口服，亦可以含制霉菌素的口腔涂劑局部涂搽。口腔潰瘍還可選用中成藥如冰硼散、珍珠散或錫類散涂布。②合理調(diào)整進(jìn)食，應(yīng)進(jìn)相當(dāng)于室溫的高營(yíng)養(yǎng)流汁或飲食 ，避免刺激性食物。急性期疼痛明顯時(shí)可在進(jìn)食15~30分鐘前用抗組胺藥物或表面麻醉劑如普魯卡因或利多卡因止痛，利多卡因一天的最大劑量為25ml。③加強(qiáng)支持治療，糾正水電解質(zhì)失衡。④如果繼發(fā)感染，應(yīng)該靜脈用涵蓋革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性球菌的抗生素。⑤如果伴有出

23、血，可局部使用凝血酶。,惡心和嘔吐治療：,①用最低有效劑量止吐藥；②提倡聯(lián)合用藥，如5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松；③口服止吐藥與靜脈注射等效；④目前所有的5-HT3受體拮抗劑效果基本相同；⑤治療先期性嘔吐應(yīng)采取松馳疏導(dǎo)的方法，或視不同情況予以抗焦慮或抗抑郁藥⑥治療延遲性嘔吐應(yīng)在化療結(jié)束后2~3天內(nèi)繼續(xù)用地塞米松和（或）阿瑞匹坦（Aprepitant）,急性嘔吐的有效控制可顯著降低延遲性嘔吐的發(fā)生率。目前用于止吐的藥物主要有：5-HT

24、3受體拮劑、甲氧氯普胺、地塞米松、氯丙嗪和可瑞匹坦等。目前常用5-HT3受體拮制單用或聯(lián)合地塞米松，可加用鎮(zhèn)靜藥物如地西泮、異丙嗪等。神經(jīng)激肽-1（neurokinin）拮抗劑阿瑞匹坦（Aprepitant）也有良好的療效，與5-HT3受體阻斷藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，可預(yù)防乳腺患者接受化療后出現(xiàn)的惡心和嘔吐癥狀，研空表明與標(biāo)準(zhǔn)方法（5-HT3受體阻斷藥和糖皮質(zhì)激素）相比，該治療法對(duì)更多的乳腺癌患者完全有效。,,腹脹:嗎叮啉 加斯清(莫

25、沙比例) 四磨湯 腸麻痹 新斯的明(增強(qiáng)乙酰膽堿的作用)0.5mg .腹痛 有VLB、VCR、VM-26,OXA,COLM、DNR、5’-DFUR、Ara-C、6-TG、福莫司汀（FTM）、MIT、丙亞胺等。發(fā)生腹痕時(shí)可作對(duì)癥治療，可應(yīng)查明原因。。,胃腸道穿孔,藥物治療可能使胃腸道惡性腫瘤患者發(fā)生胃腸道穿孔，尤其是治療敏感的腫瘤，如惡性淋巴瘤，胃癌。抗VEGF的靶向治療藥物易引起穿孔，有報(bào)道貝伐單抗引起的胃腸穿孔與疾病