胃腸道間質(zhì)瘤2016

1、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）,胃腸道間質(zhì)瘤近 10 年研究總結(jié)（Surgery 綜述）,卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞AND酪氨酸激酶受體,胃腸道間質(zhì)瘤產(chǎn)生于卡哈爾間（Cajal）質(zhì)細(xì)胞或共同的前體細(xì)胞，兩者均表達(dá) III 型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體 c-KIT（CD117）或相關(guān)的酪氨酸激酶受體的突變導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控和間質(zhì)瘤形成。 胃腸道間質(zhì)瘤屬于非上皮、間葉細(xì)胞腫瘤。是最常見的腹部軟組織惡性腫瘤。,發(fā)病率和病理分型,美國(guó)，年發(fā)病率 3~

2、7 /百萬人；歐洲、韓國(guó)和香港15~20 /百萬人最常見于胃（50%~60%）、小腸（30%~35%）、結(jié)腸和直腸（5%）、食道（<1%），以及少部分消化道外（腸系膜，大網(wǎng)膜和腹膜后；<5%）平均診斷年齡為 63 歲。未滿 20 歲的患者不到 1%。家族性癥狀如 Carney 三聯(lián)征、家族性胃腸道間質(zhì)瘤癥狀或胃腸道間質(zhì)瘤相關(guān)的神經(jīng)纖維瘤病類型，通常在 20 歲以內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤。,胃腸道間質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)、診斷和影像,早期表現(xiàn):

3、 非特異性的，如模糊的腹部不適和腹脹最常見癥狀：消化道出血、腹痛、類似于潰瘍的癥狀、腫塊、腸梗阻或少數(shù)因巨大腫瘤腹腔內(nèi)游離破裂的急性腹腔積血。高達(dá) 25% 的病人是行影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的文獻(xiàn)報(bào)道的平均直徑在 10~13 cm，且大于 5 cm 的胃腸道間質(zhì)瘤更可能引起癥狀。,腫瘤位與腫瘤病理學(xué)和預(yù)后變化相關(guān),食管和胃間質(zhì)瘤與小腸間質(zhì)瘤相比，在被發(fā)現(xiàn)時(shí)大小通常較小且平均有絲分裂數(shù)更小。他們通常也有更好的總生存率。然而，小腸間質(zhì)瘤也

4、許對(duì)伊馬替尼反應(yīng)更好大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤在腹腔內(nèi)。先前的研究證明，在發(fā)現(xiàn)時(shí)，有 50% 的患者已經(jīng)有轉(zhuǎn)移。肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，但很少侵犯區(qū)域淋巴結(jié)或腹腔外器官。切除標(biāo)本的病理淋巴結(jié)受累通常被認(rèn)為是種植性轉(zhuǎn)移而不是真的淋巴結(jié)播散。行切除手術(shù)的原發(fā)性胃腸道間質(zhì)瘤患者總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為 30%。無復(fù)發(fā)生存率在 R0 和 R1 切除間無差異。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為 12~16 個(gè)月。80% 的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在術(shù)后兩年內(nèi)。然而，術(shù)中腫瘤破裂或腹腔內(nèi)出血顯著降

5、低了無瘤生存時(shí)間。,診斷方法,由于大部分轉(zhuǎn)移在腹腔內(nèi)，腹部 CT 掃描足以捕捉大部分的轉(zhuǎn)移性病灶。由于在粘膜下生長(zhǎng)，直視下上消化道內(nèi)鏡具有挑戰(zhàn)性且無法準(zhǔn)確定位活檢標(biāo)本。造影后，如果高度懷疑是間葉細(xì)胞腫瘤且可以切除，術(shù)前活檢很大程度上是不必要的。然而，在明顯轉(zhuǎn)移的病例或手術(shù)切除邊緣，組織活檢是定位特定突變和系統(tǒng)分子治療的關(guān)鍵。在許多醫(yī)療中心，超聲內(nèi)鏡活檢比經(jīng)皮 CT 引導(dǎo)活檢更多。對(duì)于組織活檢，也可以考慮腹腔鏡檢查。獲得的組織可以用于

6、免疫組化和有絲分裂計(jì)數(shù)分析。細(xì)針穿刺也可以用于細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查。后續(xù)免疫組化染色可用 KIT、PDGFRA、CDKN2A、PI3K 和 DOG1 標(biāo)記。,PET/CT檢查評(píng)估療效,PET 可用于最初的評(píng)估和疾病進(jìn)展趨勢(shì)分析。胃腸道間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼的反應(yīng)最早可以在治療 1 周后在 PET 掃描上看到。由于代謝反應(yīng)先于解剖反應(yīng)。PET 掃描可以先于常規(guī)三期 CT 腹部和盆腔掃描幾個(gè)月發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性分子治療的反應(yīng)。例如，肝轉(zhuǎn)移灶在 CT 掃

7、描呈現(xiàn)等密度而在疾病評(píng)估時(shí)被遺漏，PET 掃描則能看到。,胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)理,兩個(gè)突變：KIT 基因（及其相關(guān)酪氨酸激酶 KIT 受體的過表達(dá)）和 PDGFRA 基因。 80-85% 表現(xiàn)為 KIT 或 PDGFRA 突變陽(yáng)性。后者是跨膜酪氨酸激酶受體，被認(rèn)為傳導(dǎo)下游多種信號(hào)通路包括 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/STAT3 最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖、血管生成和抗凋亡。KIT 和 PDGFRA 的突變是相互獨(dú)立的，患者不會(huì)同時(shí)

8、陽(yáng)性。C-KIT 突變通常發(fā)現(xiàn)于外顯子 9、11、13 或 17。家族性胃腸道間質(zhì)瘤最常見的是 c-KIT 外顯子 11 突變。SDHcomplexII,更多的胃腸道間質(zhì)瘤標(biāo)記 -DOG1,DOG1、FLJ10261 基因，其廣泛表達(dá)于所有突變類型的胃腸道間質(zhì)瘤中。在免疫細(xì)胞化學(xué)中，DOG1 與鈣離子門控蛋白 anoctinin-1 的表達(dá)有關(guān)。其在 97% 的胃腸道間質(zhì)瘤中為陽(yáng)性，與 c-KIT 一起在檢測(cè)胃腸道間質(zhì)瘤的敏感性可

9、達(dá) 100%。DOG1 突變的意義和臨床應(yīng)用包括：DOG1 抗體比 KIT 抗體更敏感，尤其是在檢測(cè)胃間質(zhì)瘤和 PDGFRA 突變的間質(zhì)瘤。DOG1 免疫反應(yīng)未見于其他間葉細(xì)胞腫瘤，使其對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤高度特異。這些數(shù)據(jù)使得許多醫(yī)療中心將 DOG1 作為診斷胃腸道間質(zhì)瘤的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。在廣泛使用 DOG1 作為診斷前應(yīng)確定其在其他肉瘤中的免疫反應(yīng)。,“,”,胃腸道間質(zhì)瘤的治療,1. 局限性病灶手術(shù)切除在發(fā)現(xiàn) c-KIT 和 PDGF

10、RA 突變以前，手術(shù)切除是唯一可能治愈胃腸道間質(zhì)瘤的方式對(duì)于原發(fā)灶行 R0 切除的無轉(zhuǎn)移病人，局部復(fù)發(fā)率為 35%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)到肝的有 44%，總體而言，5 年生存率僅為 54%。,“,”,腹腔鏡楔形切除,對(duì)于小于 5 cm 的胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡楔形切除是安全有效的。,治療要點(diǎn)總結(jié),1．腫瘤大體切緣陰性（無論 R0/R1）的胃腸道間質(zhì)瘤患者最有機(jī)會(huì)長(zhǎng)期生存。2．腹腔鏡切除術(shù)和腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率與開腹手術(shù)相當(dāng)。3．轉(zhuǎn)移性胃腸

11、道間質(zhì)瘤。a. 一線治療藥為伊馬替尼 400 或 800 毫克每天；b.KIT 外顯子 9 突變陽(yáng)性患者可用伊馬替尼起始劑量 800 毫克每天；c. 用藥中斷會(huì)導(dǎo)致生存期減少，伊馬替尼應(yīng)持續(xù)應(yīng)用至疾病進(jìn)展或手術(shù)切除。,胃腸道間質(zhì)瘤治療要點(diǎn),4．胃腸道間質(zhì)瘤輔助化療a. 胃腸道間質(zhì)瘤患者行 R0 或 R1 切除后應(yīng)用伊馬替尼能提高生存時(shí)間；b. 突變分析顯示外顯子 11 缺失的患者預(yù)后最好。5．胃腸道間質(zhì)瘤耐藥a. 二線治療藥：

12、舒尼替尼，一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，在野生型胃腸道間質(zhì)瘤及 KIT 外顯子 9 突變病人中預(yù)后最好；b. 三線治療藥：瑞格菲尼 160 毫克每天用于二線治療藥如舒尼替尼治療腫瘤進(jìn)展的患者。尼洛替尼,胃腸道間質(zhì)瘤的治療,6．新輔助治療用于有切除可能的胃腸道間質(zhì)瘤a. 術(shù)前應(yīng)用伊馬替尼 8-10 周能增加手術(shù)切除可能性及長(zhǎng)期生存時(shí)間。胃腸道間質(zhì)瘤的分子鑒別顯著提高了診斷的準(zhǔn)確性。雖然手術(shù)治療是目前唯一潛在的治愈方法，在過去十年中，

13、持續(xù)應(yīng)用伊馬替尼和舒尼替尼已顯著降低本病死亡率并延長(zhǎng)患者生存期。轉(zhuǎn)移灶的完整切除也提高了長(zhǎng)期生存的可能性。突變表型鑒定持續(xù)提高胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后。同時(shí)，更加深入的大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)也在開展，以確定這種疾病更好的個(gè)體化治療方法。,預(yù)后,部位：食管、胃、十二指腸、小腸、胃腸外及結(jié)直腸腫瘤根治度、是否破裂及伴發(fā)轉(zhuǎn)移一般認(rèn)為，GIST的生物學(xué)行為是決定其預(yù)后的最重要因素。 目前關(guān)于GIST預(yù)后的影響因素中，以綜合考慮腫瘤部位、

14、大小、以及核分裂像數(shù)目最為常用。但現(xiàn)有的評(píng)估GIST預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，或多或少都有一定的局限性，相比之下，等高熱線圖可較為全面的評(píng)估病人預(yù)后，以指導(dǎo)個(gè)體化治療，其他的有關(guān)指標(biāo)，包括基因突變類型、手術(shù)方式、腫瘤免疫組化標(biāo)記物等尚需大型臨床研究來證實(shí)。,基因突變類型和高熱線圖,Joensuu等［2］通過10項(xiàng)研究對(duì)2560例局限性GIST完全切除后未接受伊馬替尼輔助治療的病人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、核分裂像數(shù)目與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在非線性關(guān)系。因此，

15、開發(fā)出一種新的預(yù)測(cè)GIST病人預(yù)后的（圖1），對(duì)于KIT外顯子11突變者，密碼子缺失>3個(gè)是腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（≤3 vs. >3；HR=7.970，1.774~35.803；P=0.004）。而在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，基因替換預(yù)后最佳，其次是基因復(fù)制和缺失，KIT外顯子11突變者中，密碼子557或558缺失者侵襲性更高，最易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移；而點(diǎn)突變和基因復(fù)制者，預(yù)后較好［15-17］。一項(xiàng)1056例手術(shù)切除的原發(fā)性胃腸間質(zhì)瘤的

16、歐洲多中心研究顯示基因突變類型是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素，中位隨訪52個(gè)月結(jié)果顯示，外顯子11和9突變是原發(fā)GIST術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的重要影響因素，PDGFRA外顯子18突變者，預(yù)后最好，KIT外顯子11非557或558缺失突變和野生型GIST預(yù)后居中，557或558缺失突變及外顯子9突變者預(yù)后最差。KIT外顯子11密碼子557或558缺失突變與預(yù)后的負(fù)相關(guān)僅在胃間質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)，在非胃部位沒有類似的相關(guān)性?；蛲蛔冾愋妥鳛橐环N新的因素預(yù)測(cè)GIST