口服藥治療現(xiàn)狀與磺脲類藥物的合理使用

1、中國口服降糖藥的使用現(xiàn)狀與磺脲類降糖藥的合理應(yīng)用,XX醫(yī)院 XX教授,,,中國口服降糖藥的使用現(xiàn)狀,1,,,磺脲類降糖藥的合理應(yīng)用,2,主要內(nèi)容,患病率(%),* 城市人口患病率,我國糖尿病患病率迅猛增長(zhǎng)，但控制現(xiàn)狀卻不理想,我國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查1,2,我國T2DM患者達(dá)標(biāo)率*(2010年)3,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國糖尿病雜志.2012;20(1):s1-s7.Xu Y, et al.  JAMA. 2013

2、Sep 4;310(9):948-59.紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜志. 2012;4(7):397-401.,*,*A1C目標(biāo)是＜7％,胰島素促泌劑是目前中國2型糖尿病患者的主要口服降糖藥,103家醫(yī)院n=9872,Ji L, LJ, Weng J, et al. China Type 2 Diabetes Treatment Status Survey of Treatment Pattern of Oral Drugs

3、Users (China DiaSTAGE) Berlin: The 48th European Association for the Study of Diabetes; 2012.,二甲雙胍與磺脲類是單藥治療最常用的藥物,紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜志. 2012;4(7):397-401.,2009、2010年連續(xù)2年在全國范圍內(nèi)選擇各?。芯哂写硇缘闹攸c(diǎn)醫(yī)院門診就診的單純口服藥或口服藥聯(lián)合胰島素治療的T2DM患者，按照

4、《數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)》詢問患者．收集了解患者治療、血精控制和慢性并發(fā)癥情況，并填寫至《監(jiān)測(cè)網(wǎng)登記表》。以了解現(xiàn)階段中國2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治療情況。,,,二甲雙胍+磺脲是目前我國聯(lián)合治療中最常見的兩藥聯(lián)合方案,2012EASD.Abstract 835.紀(jì)立農(nóng)等.中華糖尿病雜志. 2012;4(7):397-401.,n=9,872,n=172,199,磺脲類是口服藥聯(lián)合治療的“主力軍”,紀(jì)立農(nóng)等.中華糖

5、尿病雜志. 2012;4(7):397-401.,2009、2010年連續(xù)2年在全國范圍內(nèi)選擇各?。芯哂写硇缘闹攸c(diǎn)醫(yī)院門診就診的單純口服藥或口服藥聯(lián)合胰島素治療的T2DM患者，按照《數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP)》詢問患者．收集了解患者治療、血精控制和慢性并發(fā)癥情況，并填寫至《監(jiān)測(cè)網(wǎng)登記表》。以了解現(xiàn)階段中國2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治療情況。,,,,,中國口服降糖藥的使用現(xiàn)狀,1,,,磺脲類降糖藥的合理應(yīng)用,2,主要內(nèi)容

6、,磺脲類藥物的發(fā)展史,,1954甲苯磺丁脲,1971格列吡嗪,1979 格列齊特,1995格列美脲,1969格列苯脲,1975格列喹酮,第一代：降糖作用弱不良反應(yīng)嚴(yán)重臨床已較少用,第二代：降糖效果增強(qiáng)低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低多數(shù)產(chǎn)品每日2-3次服藥，近期開發(fā)的緩釋片每日1次,第三代：與二代產(chǎn)品不同的結(jié)合位點(diǎn)降糖效果好低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低每日1次更強(qiáng)的胰外作用,劉超, 王昆. 藥品評(píng)價(jià) 2011;8(23):

7、6-8.,Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96.,磺脲類藥物降糖療效顯著,-1~-1.5,-0.5~-1,不同磺脲的藥理特點(diǎn),a常規(guī)最大有效劑量；b劑量分成三份，每餐前服一份,潘長(zhǎng)玉 主譯. 《Jolin糖尿病學(xué)》第14版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識(shí). 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè).2004;

8、24(4): 255-259.Krentz A, Sinclair A. Prescriber. 2011; 19: 32-36.,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(4):261-265.,,《中國成人T2DM胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)》推薦的用藥原則,,《中國成人T2DM胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)》推薦：FPG升高或FPG、PPG均高首選中長(zhǎng)效磺脲,胰島素促泌劑可作為2型糖尿病患者的一線用藥不適合使

9、用二甲雙胍的2型糖尿病患者的治療首選其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案首選,新一代磺脲類藥物全面降糖,GREAT研究：全面降低新診斷T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c,一項(xiàng)多中心、開放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的前瞻性研究，評(píng)估亞莫利®作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性 研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者，受試者給予格列美脲1mg

10、/d治療，分別在治療2周、4周后檢測(cè)FBG，若FBG>7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周,郭曉蕙,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(12):979-983.,格列美脲 1-6mg qd + 二甲雙胍 850mg tid,,,二甲雙胍 850mg tid +安慰劑,Charpentier G, et al. Diabetic

11、Medicine 2001;18(10):828-34.,*兩組相比：p<0.001,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的研究 372例二甲雙胍單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者隨機(jī)接受 二甲雙胍＋安慰劑(75例)、格列美脲 ＋安慰劑(150例) 或格列美脲 ＋二甲雙胍(147例)治療，共20周,與單用二甲雙胍相比，二甲雙胍聯(lián)合格列美脲顯著降低PPG、FPG和HbA1c，全面有效控制血糖水

12、平,MET聯(lián)合新一代SU,全面降糖效果更顯著,MET聯(lián)合格列本脲/格列美脲療效對(duì)比,González-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的12個(gè)月臨床試驗(yàn) 152名入組前3個(gè)月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營(yíng)養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：MET1000mg+格列美脲2mg或+格列苯脲

13、10mg治療。所有藥物最大劑量增加至4片，以達(dá)到血糖控制目標(biāo)（FPG≤7.2 mmol/l,PPG<10.0 mmol/l, A1C <7%, or A1C 降低≥1% ） 結(jié)果顯示：格列美脲聯(lián)合組平均HbA1c水平更低（p=0.025 vs 格列本脲聯(lián)合組）,兩組間：P<0.05,新一代磺脲聯(lián)合胰島素，進(jìn)一步降低HbA1c,單組、開放性研究, 100例T2DM患者（HbA1c 8.0-11%，F(xiàn)PG≥140mg

14、/dl(7.8mmol/L),BMI≤30) ,治療24周 格列美脲3mg/天(上午)+ 甘精胰島素(睡前)劑量調(diào)整目標(biāo)FPG72-100mg/dl(4-5.6mmol/L).,,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):97-102. Riddle MC, et al.Diabetes Care.1989 Oct;12(9):623-9.

15、,1.5%(P<0.0001),,格列美脲+基礎(chǔ)胰島素顯著降低HbA1c1.5%,20例T2DM患者 ，隨機(jī)交叉研究，治療4個(gè)月分為睡前NPH胰島素 + 安慰劑和睡前NPH胰島素+格列本脲,,格列本脲+基礎(chǔ)胰島素顯著降低HbA1c0.8%,0.8% (P<0.01),循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示：磺脲類藥物具備良好的安全性,UKPDS10年隨訪：磺脲類藥物強(qiáng)化治療降低CVD及死亡風(fēng)險(xiǎn),Holman RR, et al. N

16、 Engl J Med..2008 Oct 9;359(15):1577-89.,UKPDS研究始于1977年，共納入5102例新診斷的2型糖尿病患者，分組后分別接受磺脲類或胰島素強(qiáng)化降糖、二甲雙胍強(qiáng)化降糖或飲食控制，同時(shí)所有患者接受血壓干預(yù)。自1997年干預(yù)期結(jié)束后，研究中所有生存的患者進(jìn)入為期10年的試驗(yàn)后監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，主要觀察停止強(qiáng)化降糖治療后HbA1c水平的變化及早期改善血糖控制對(duì)微血管和大血管轉(zhuǎn)歸的長(zhǎng)期影響。,ADVANCE:磺脲

17、類強(qiáng)化治療不增加死亡率和大血管病變風(fēng)險(xiǎn),Advance Collaborative Group. New Engl. J. Med. 2008;358:2572.,全因死亡,大血管病變,ADVANCE降糖組研究在全球范圍內(nèi)納入11140例2型糖尿病患者，進(jìn)行為期5年的干預(yù)，評(píng)價(jià)以格列齊特緩釋片(每日劑量為30mg～120mg，靶目標(biāo)為HbA1c≤6.5%)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降糖方案與標(biāo)準(zhǔn)治療(血糖控制目標(biāo)為HbA1c≤7 . 5 %)相比，

18、能否降低血管并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)。,在伴有CAD的人群中格列美脲全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍相當(dāng),Pantalone KM, et al.Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(9):803-809.,研究者建議,對(duì)于伴有CAD病史的T2DM患者,磺脲類中優(yōu)選格列美脲治療,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，分析了23915例T2DM患者的數(shù)據(jù)，其中2721例伴CAD，給予1216例初始接受 二甲雙胍單藥治療，580例接受格列苯脲，584例接

19、受格列吡嗪，341例接受格列美脲結(jié)果顯示：伴CAD的亞組，亞莫利的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍無差異,不同磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)存在差異,格列本脲與β細(xì)胞膜磺脲受體親和力強(qiáng)，降糖療效強(qiáng)，但低血糖的發(fā)生率高1（1a級(jí)3）格列美脲與β細(xì)胞膜磺脲受體結(jié)合及解離的速度較格列本脲為快，低血糖發(fā)生率有所降低2（2b級(jí)3）,Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 2007;

20、 30(2): 389-394.Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17(6): 467-473.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌協(xié)會(huì) 中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí) 2012 童南偉等,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabete

21、s Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,*在中國，亞莫利®說明書的最大推薦劑量是6mg/天,隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列本脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列本脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低,在德國進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所

22、大型3級(jí)醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列本脲,,與傳統(tǒng)SU相比，新一代SU低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice　2003;61:13-9.,與基線比較：*p<0.0001, **p&l

23、t;0.05, #p<0.005, ?p=0.0001,體重的平均變化（%）,?,?,?,一項(xiàng)開放式、非對(duì)照的監(jiān)測(cè)性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪，接受格列美脲0.5->4mg/d治療1.5年,與傳統(tǒng)SU相比，新一代SU對(duì)體重影響更小,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一項(xiàng)雙盲、安慰劑、對(duì)照研究，納入45例冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄

24、患者，行球囊擴(kuò)張血管術(shù)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)心電圖記錄ST段變化以評(píng)估心肌缺血的程度。所有患者術(shù)中擴(kuò)張3次。第2次擴(kuò)張為基線值（治療前）；隨機(jī)給予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰劑治療后行第3次擴(kuò)張（治療后）。ST段下降幅度的減少代表存在缺血預(yù)適應(yīng) 。,格列美脲組平均ST段下降34%，與安慰劑（35%）相似，明顯優(yōu)于格列苯脲組,與傳統(tǒng)SU相比，新一代SU不抑制心肌缺血預(yù)適應(yīng),作用機(jī)制,,,,電壓依賴的Ca2+ 通道開放,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素釋放,,SUR1,磺脲類降糖藥阻斷KATP通道,磺脲類降糖藥直接阻斷KATP通道,磺脲類藥物誘導(dǎo)胰島素分泌,磺脲類降糖藥.見: 徐曼音等. 主編. 糖尿病學(xué). 第2版. 上海科學(xué)技術(shù)出版社, 2010;87-89,促胰島素分泌作用的共同機(jī)制與差異,共同機(jī)制:通過與胰島?細(xì)胞膜KATP通道的SUR-1受體結(jié)合，促使KATP通道關(guān)閉，從而刺激內(nèi)源性胰島素分泌藥效學(xué)產(chǎn)生差異的原因：與SUR-1

26、受體結(jié)合的親和力以及解離速度不同不同組織SUR受體存在差異，不同藥物與β細(xì)胞不同分子量的SUR受體結(jié)合(5級(jí)),中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(4): 261-261.,,格列美脲獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合，迅速解離,格列美脲與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離,Kram

27、er W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,格列美脲,,,,,格列美脲生理性促胰島素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利®對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利®和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、 1、10、100

28、 µmol/L亞莫利®對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和亞莫利®的反應(yīng),,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亞莫利®濃度(µmol/L),,,,,,,,,,,,,,,在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加,當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加,格列美脲血糖依

29、賴性促進(jìn)胰島素分泌,正常胰腺,新一代磺脲類藥物格列美脲 雙重作用機(jī)制,格列美脲,P,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,胰島素受體底物磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,,在正常情況下,位于(肌肉或脂肪)細(xì)胞膜上的胰島素受體被胰島素激活，使IRS磷酸化,磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信號(hào)通路激活GSK-3β，促進(jìn)脂肪與糖原合成的同時(shí)，使GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，使葡萄

30、糖進(jìn)入細(xì)胞,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,正常情況下，胰島素刺激后顯著增加IRS磷酸化,p＜0.05,p=NS,正常組,2型糖尿病組,,,一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字?/p>

31、CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,在2型糖尿病患者中,胰島素不能完全的使IR

32、S磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降,不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的重要原因,,與正常組相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降,p＜0.05,p＜0.05,p=NS,正常組,2型糖尿病組,,,,一項(xiàng)探討胰島素刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用的研究，正常人與2型糖尿病患者分別胰島素刺激后，免疫沉淀和免疫印跡法測(cè)定PI3-K通路胰島素受體底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et

33、al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non

34、-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,在2型糖尿病患者中,胰島素不能完全的使IRS磷酸化，導(dǎo)致GLUT4轉(zhuǎn)位能力下降,不但使脂肪與糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的能力，這些是“胰島素抵抗”產(chǎn)生的重要原因,,與正常組相比，2型糖尿病患者GLUT4轉(zhuǎn)位功能降低,,一項(xiàng)探討GLUT4從細(xì)胞內(nèi)至細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位功能的研究，分離胰島素敏感、胰島素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌細(xì)胞內(nèi)膜后，加胰島素

35、刺激，觀察細(xì)胞內(nèi)膜上GLUT4含量變化情況。,Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,,,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-

36、3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,激活位于細(xì)胞膜上DIG區(qū)中的GPI-PLC蛋白，改變DIG區(qū)結(jié)構(gòu)，使non-RTK移出DIG區(qū),移出DIG區(qū)的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，產(chǎn)生“擬胰島素樣作用”，增加胰島素敏感性,P,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,

37、脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3

38、激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖為格列美脲不同濃度刺激下non-RTK含量的變化情況，隨著格列美脲濃度的增加，DIG區(qū)域的non-RTK含量下降，而非DIG區(qū)域的non-RTK濃度上升，說明格列美脲可以引發(fā)non-RTK從DIG區(qū)移動(dòng)至非DIG區(qū)域,,,,,,,GSK-3β,

39、糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲可引發(fā)non-RTK在DIG區(qū)與非DIG區(qū)重新分布,Müller等用亞莫利刺激離體的大鼠脂肪細(xì)胞細(xì)胞膜后，蔗糖梯度提取分離DIGs區(qū)和Non-DIG區(qū)，然后蛋白質(zhì)免疫印跡法分別測(cè)定non-RTK含量。,Müller G.

40、Mol Med. 2000, 6(11):907-33.,0.3μM,3μM,10μM,DIGs,Non-DIGs,non-RTK含量,non-RTK含量,格列美脲濃度,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3

41、激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖中，與基線相比，胰島素刺激后增加了糖原的合成，再加用格列美脲，可以繼續(xù)增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰島素的水平，說明對(duì)PI3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的能力，從而證明亞莫利®對(duì)于糖原的合成需要通過

42、PI3K信號(hào)傳導(dǎo)通路,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原和酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)

43、構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,在正常細(xì)胞，格列美脲使細(xì)胞膜表面的GLUT-4的數(shù)量增加3～3.5倍，而胰島素組增加7～8倍。但在胰島素抵抗的大鼠脂肪細(xì)胞中我們可以看到，格列美脲使細(xì)胞膜表面的GLUT-4的數(shù)量增加

44、3倍，而胰島素卻只增加了2倍。,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲增加胰島素抵抗的細(xì)胞膜上GLUT4的數(shù)量,Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67Müller G,et al. Diab Res.

45、 and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂?；?3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-

46、RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,對(duì)原代培養(yǎng)的人脂肪細(xì)胞評(píng)估二甲雙胍、瑞格列奈、吡格列酮、格列美脲對(duì)甘油三酯水平的影響，亞莫利®與PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮均顯著增加甘油三脂含量,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪

47、合成,糖原合成,,,,,,格列美脲顯著增加甘油三脂含量,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特異的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是從Caveolar分離出的去垢劑不可溶解富含糖脂的結(jié)構(gòu)。IRS-1：胰島素受體底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-

48、3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4non-RTK：非受體酪氨酸激酶,,,細(xì)胞膜,胰島素受體,胰島素受體底物磷酸化,,格列美脲的胰外作用,上圖為在離體大鼠細(xì)胞中，給予格列美脲后，糖原合成增加情況的時(shí)間變化曲線隨著格列美脲濃度的增加，糖原合成也隨之增加，即格列美脲成濃度依賴性的增加糖原的合成,,,,,,,GSK-3β,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成

49、酶激酶-3,GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜,,GPI-PLC蛋白,格列美脲,DIG區(qū),GSK-3β,脂肪合成,糖原合成,,,,,,格列美脲呈濃度依賴性增加糖原的合成,Müller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,在離體大鼠細(xì)胞中，給予格列美脲后，糖原合成增加情況的時(shí)間變化曲線,GPI-PLC：糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩DIGs(Deterg