抗菌藥物降階梯療法

1、1,抗菌藥物降階梯療法,陳吉生廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院,2,前言,重癥感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人擔(dān)憂的是隨著抗生素的大量使用，耐藥菌株的不斷增加，使原有效的抗生素變得無(wú)效，甚至出現(xiàn)交叉耐藥，給曾經(jīng)輝煌的抗生素時(shí)代籠罩上了陰影。合理、有效地使用抗菌藥物是抗感染治療的一項(xiàng)新挑戰(zhàn)?？垢腥局委煹闹饕繕?biāo)必須是增加危重患者的存活率，并能防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在重癥感染治療的初期階段使用廣譜抗生素是十分必要的，只有早期有效的治療才能增

2、加其生存的機(jī)會(huì)，這已形成了一個(gè)具備國(guó)際性的共識(shí)，即采用降階梯治療（De－Escalation Therapy）的策略。,3,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),4,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSE：甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌MRSA：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌 MRSE：甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌,5,長(zhǎng)期住院 (>14天)ICU

3、前期使用抗生素外科手術(shù),燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人,MRSA、MRSE 感染的危險(xiǎn)因素,6,MRSA、MRSE 感染可能是致命的,MRSA、MRSE 感染：程度重、易致流行或爆發(fā)、治療困難死亡率可高達(dá)34-50％經(jīng)研究證明：金葡菌與綠膿桿菌始終在燒傷創(chuàng)面感染中居首要地位我國(guó)臨床敗血癥病原菌中金葡菌約占30-40％ 表皮葡萄球菌有60%為 MRSE(美國(guó)) 凝固酶陰性葡萄球菌有52%為MRSC

4、N(北京協(xié)和) 醫(yī)院內(nèi)感染MRSA和MRCNS的總體發(fā)生率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于社區(qū),7,重癥病房常見(jiàn)革蘭氏陰性菌,銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬,,全國(guó)7城市14家醫(yī)院重癥病房分離的菌株,8,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),社區(qū)獲得性肺炎（CAP） Community Acquired Pneumonia 是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺

5、實(shí)質(zhì)(含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì))炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。 　　常見(jiàn)病原體：青壯年、無(wú)基礎(chǔ)疾病患者為肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌等。 老年人或有基礎(chǔ)疾病患者為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。,9,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),醫(yī)院獲得性肺炎（HAP） Hospital Acquired Pneumonia 是

6、指患者入院時(shí)不存在、也不處感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院(包括老年護(hù)理院、康復(fù)院)內(nèi)發(fā)生的肺炎。,10,HAP,以ICU的獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）較為常見(jiàn)；此外，HAP亦常發(fā)生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。 常見(jiàn)病原體：銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、不動(dòng)桿菌、腸桿菌屬細(xì)菌、厭氧菌。,11,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP） Ventilator Associated Pneu

7、monia 是由于接受機(jī)械通氣治療的患者呼吸道防御功能受損，并暴露于大量潛在病原菌之后所發(fā)生的一種肺炎。是HAP的一個(gè)重要方面，其病死率高。,12,VAP,由耐藥細(xì)菌引發(fā)VAP的兩個(gè)危險(xiǎn)因素為：VAP之前機(jī)械通氣的時(shí)間大于7d以及近期（15d）使用過(guò)抗菌藥物。而導(dǎo)致VAP的主要是多重耐藥細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA及 ESBLs ，其中90％的致病菌對(duì)亞胺培南、阿米卡星和萬(wàn)古

8、霉素的聯(lián)合方案敏感。,13,呼吸道常見(jiàn)G-致病菌,14,銅綠假單胞菌是院內(nèi)獲得性感染的常見(jiàn)致病菌，由于該菌產(chǎn)生多種蛋白酶引起組織破壞和感染播散，常導(dǎo)致致命性的感染。其耐藥率高，耐藥機(jī)制復(fù)雜。,15,相關(guān)名詞及縮寫(xiě),ESBLs酶（超廣譜β－內(nèi)酰胺酶）產(chǎn)酶優(yōu)勢(shì)菌為大腸桿菌和肺炎克雷伯菌，由質(zhì)粒介導(dǎo)，對(duì)第三代頭孢菌素、氯唑西林耐藥，對(duì)頭霉素和克拉維酸、第四代頭孢菌素部分敏感，對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感。AmpC酶（頭孢菌素水解酶）產(chǎn)酶優(yōu)勢(shì)菌為陰

9、溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌等，對(duì)第三代頭孢菌素、頭霉素和克拉維酸耐藥，對(duì)氯唑西林、第四代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素敏感。,16,降階梯治療(De-Escalation Therapy),是近年來(lái)提出的一種對(duì)于嚴(yán)重細(xì)菌感染的新的治療策略。該策略包括兩個(gè)階段：第一階段使用最廣譜的抗菌藥物，目的在于防止患者病情迅速惡化，避免產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，防止器官功能障礙，挽救患者生命，并縮短其住院天數(shù)；第二階段注重降級(jí)換用相對(duì)窄譜的抗菌方案，以減少耐藥菌發(fā)生

10、的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。,17,特性,開(kāi)始抗感染治療即選用廣譜、強(qiáng)效的抗生素，或通過(guò)聯(lián)合用藥，以盡量覆蓋可能導(dǎo)致感染的病菌。在用藥48~72小時(shí)，當(dāng)病情得到控制、臨床癥狀改善、體溫下降，此時(shí)再根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏的結(jié)果，調(diào)整抗生素的使用，使之更具有針對(duì)性。,18,用強(qiáng)效抗生素的目的,阻斷感染的進(jìn)展及由此引發(fā)的多器官功能不全，控制疾病的發(fā)展，一旦明確了致病菌及其藥敏結(jié)果，即可有針對(duì)性地降級(jí)使用針對(duì)性的抗生素，以減輕起始廣譜抗生

11、素治療的壓力，這就是降階梯療法全部含義。,19,適應(yīng)降階梯治療患者,重癥肺炎（高熱、呼吸頻率快、感染性休克）存在危險(xiǎn)因素（曾接受抗生素治療、住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣）具有高危死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者（如老年人、生理指數(shù)高者、合并多臟器衰竭者及有休克表現(xiàn)者）由假單胞菌屬引起的機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎高度懷疑患者為耐藥菌感染及明顯具有死亡的危險(xiǎn)因素,20,患者特性,病原學(xué)特點(diǎn) 細(xì)菌感染多 耐藥菌株多 革蘭陰性菌多 復(fù)合感染多 反復(fù)感

12、染多 院內(nèi)感染多,臨床特點(diǎn) 來(lái)勢(shì)兇猛 多種器官受損 死亡率高,21,在治療上應(yīng)注意問(wèn)題,應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療用藥的早期性和及時(shí)性。由于經(jīng)驗(yàn)性治療的基礎(chǔ)是本地區(qū)、本病房細(xì)菌流行病學(xué)與藥敏試驗(yàn)。因此，在應(yīng)用中一定要結(jié)合本單位實(shí)際情況，不斷實(shí)踐和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。最初經(jīng)驗(yàn)性治療的抗生素其抗菌譜應(yīng)選擇足以確保覆蓋所有可能致病菌，包括革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌(包括MRSA)，以提高首次用藥成功率。,22,在治療上應(yīng)注意問(wèn)題,最初經(jīng)驗(yàn)性

13、抗生素治療的策略是“猛擊”，培養(yǎng)報(bào)告后再針對(duì)性調(diào)窄抗菌譜，這是避免VAP治療不足最安全的方法。避免傳統(tǒng)性“從低到高”的“階梯治療”或“逐步升級(jí)”的“螺旋式”治療安排。,23,重癥HAP(VAP)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,通常首選藥物為：β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑+氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類替代藥物結(jié)構(gòu)性肺?。嚎辜賳伟幬?哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類或頭孢吡肟)+氟喹諾酮類(包括大劑量環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏：氟喹諾酮類+

14、克林霉素可疑吸入史：氟喹諾酮類+克林霉素或甲硝唑：或β-內(nèi)酰胺類/β—內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉素烯類＋氨基糖苷類＋氨曲南,24,最強(qiáng)療法,針對(duì)MRSA感染及銅綠假單胞菌等關(guān)聯(lián)的混合感染提出了抗菌藥物的最強(qiáng)療法：方案1：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml一次靜脈注射（間隔60min）頭孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml 靜脈滴注60min萬(wàn)古霉素0.5～1g＋生理鹽水100ml 靜脈滴注60min

15、向2中加入氫化可的松30mg 加3dBid 連用7d,25,最強(qiáng)療法,方案2：磷霉素2g＋5％葡萄糖注射液40ml 一次靜脈注射阿貝卡星100mg＋生理鹽水100ml（在“1”的60min后）靜脈滴注30min頭孢哌酮/舒巴坦4g＋葡萄糖注射液250ml 靜脈滴注60min向3中加入氫化可的松30mg 加3dBid 連用7d,

16、26,HAP和嚴(yán)重全身性感染,HAP和嚴(yán)重全身性感染是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中兩種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病HAP和嚴(yán)重全身性感染病死率很高HAP和嚴(yán)重全身性感染的抗生素治療如不適當(dāng)，可以增加病死率,27,細(xì)菌性腦膜炎(CSF),臨床上細(xì)菌性腦膜炎(CSF)培養(yǎng)的陽(yáng)性率很低，且培養(yǎng)需要一定時(shí)間，腦膜炎為一急性危重臨床疾病，在留取標(biāo)本后盡早治療，故經(jīng)驗(yàn)治療就顯得特別重要。 兒童：萬(wàn)古霉素＋頭孢噻肟或頭孢曲松 成人：萬(wàn)古霉

17、素＋利福平,28,復(fù)雜的醫(yī)院感染難題,院內(nèi)感染耐藥菌株使常用抗生素效果差或無(wú)效 耐藥菌株出現(xiàn)交叉性耐藥 需氧與厭氧菌混合，又有多種條件致病菌參與感染，即使聯(lián)合用藥仍不能控制感染 難以快速、準(zhǔn)確地判斷和培養(yǎng)出真正的致病菌，尤其是厭氧菌，而針對(duì)性強(qiáng)的抗生素又須在藥敏結(jié)果后選擇,29,抗感染治療應(yīng)考慮原則,病原學(xué)治療——消除致病菌 病理生理學(xué)治療——阻斷使疾病進(jìn)展的惡性循環(huán) 對(duì)癥治療——爭(zhēng)取足夠的時(shí)間以利痊愈 前兩個(gè)方面的

18、成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不適當(dāng)醫(yī)療所導(dǎo)致的死亡,30,降階梯治療包括什么？,,31,降階梯治療的策略,第一階段應(yīng)用最廣譜的抗生素治療以改善病人預(yù)后（降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段注重“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比,32,降階梯治療的第一階段,一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，應(yīng)立即開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌,33,原則,選擇起始

19、適當(dāng)抗生素治療時(shí)應(yīng)考慮所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的細(xì)菌藥敏情況某些抗生素可能促使細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)其他種類抗生素的耐藥性選擇對(duì)耐藥性影響最小的藥物注重門(mén)診抗生素治療對(duì)住院患者抗生素耐藥的影響適當(dāng)情況下應(yīng)選擇聯(lián)合用藥,34,確定起始治療時(shí)應(yīng)考慮的因素,單藥治療與聯(lián)合治療藥物劑量和用藥頻率組織穿透性用藥時(shí)機(jī)藥物毒性影響耐藥性的危險(xiǎn)既往的抗生素治療,35,選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素,患者特點(diǎn)：根據(jù)感染部位，嚴(yán)重程度，醫(yī)生對(duì)疾病惡化及死亡危險(xiǎn)

20、性的評(píng)估經(jīng)驗(yàn)性選擇治療方案。當(dāng)?shù)厮幟艉土餍胁W(xué)資料：根據(jù)藥敏資料，并考慮既往的抗生素治療，選擇能夠覆蓋所有致病菌的經(jīng)驗(yàn)性治療方案。,36,選擇起始適當(dāng)治療時(shí)要考慮的因素,起始抗生素治療的劑量及療程：選擇對(duì)感染部位穿透性較好且具有很好耐受性的抗生素進(jìn)行起始經(jīng)驗(yàn)性治療（考慮抗生素的組織穿透性）。聯(lián)合治療和單藥治療：起始的抗生素選擇應(yīng)能適當(dāng)覆蓋可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，如果必要聯(lián)合用藥時(shí)，聯(lián)合方案應(yīng)具有協(xié)同作用。,37,,Troui

21、llet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,VAP的聯(lián)合治療方案,所有患者均接受機(jī)械通氣7天或以上，15d內(nèi)曾使用抗生素,氨曲南+阿米卡星+萬(wàn)古霉素,哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+萬(wàn)古霉素,頭孢他啶+阿米卡星+萬(wàn)古霉素,亞胺培南+阿米卡星+萬(wàn)古霉素,臨床療效(% ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,60,70,80,,,,90,,,,1

22、00,38,初始抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療失敗原因,所選用的抗生素不能全面覆蓋病原體 造成病原體未被覆蓋的原因有：該種病原體在該醫(yī)院不常見(jiàn)；感染源控制措施不適當(dāng)；患者存在真菌感染，如念珠菌屬感染及曲霉菌屬感染。,39,優(yōu)化初始抗生素治療措施,了解當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性特點(diǎn) 影響前期抗生素治療藥物選擇 及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委?運(yùn)用合適的治療劑量 需要時(shí)應(yīng)用聯(lián)合治療 抗感染控制措施（如限制應(yīng)用） 抗生素輪替使用 降階梯和及時(shí)停藥 縮

23、短治療時(shí)間 抗生素選擇多元化（如選用不同的抗生素）,40,適當(dāng)治療對(duì)預(yù)后的影響,41,適當(dāng)起始治療對(duì)預(yù)后的影響,阻斷病情的進(jìn)展挽救生命縮短住院時(shí)間提高成本效益,42,抗生素對(duì)全身性感染：是必要的但并不足以完全改善存活率,預(yù)后：阻斷病情的進(jìn)展,感染,激活炎癥/凝血系統(tǒng),,,43,抗生素對(duì)全身性感染：是必要的但并不足以完全改善存活率,預(yù)后：阻斷病情的進(jìn)展,,適當(dāng)?shù)目股刂委熓共∷缆氏陆?0%-15%；病死率仍達(dá)28%-50%

24、,嚴(yán)重全身性感染,死亡,,感染,激活炎癥/凝血系統(tǒng),,,44,,適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌感染的病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,,<0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),<0.001,29%(23-31%),10%(0-13%),非致死,<0.001,67%(63-72%),42%(39-45

25、%),最終致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）,適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）,基礎(chǔ)疾病,,,總計(jì),預(yù)后：挽救生命,,,,,45,對(duì)預(yù)后的影響：住院日,病例對(duì)照研究(n=99)對(duì)產(chǎn)生ESBL的大腸桿菌和肺炎克氏菌感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，分成對(duì)照組和病例組（致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配）與對(duì)照組相比，病例組患者住院日的中位數(shù)明顯延長(zhǎng)：分別為7天

26、和11天（比數(shù)比1.76；95% CI 1.17-2.64; P= 0.01）,Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,預(yù)后：縮短住院日,46,對(duì)預(yù)后的影響：醫(yī)療費(fèi)用,與對(duì)照組相比，病例組患者醫(yī)療費(fèi)用的中位數(shù)增加2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P<0.001) ($66,590 vs. $22,230),Lautenbach E et al

27、. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,預(yù)后：改善成本效益,47,,北美、拉丁美洲及歐洲ICU中不動(dòng)桿菌的耐藥性,19.8%,9.9%,3.0%,亞氨培南,49.4%,69.9%,27.1%,環(huán)丙沙星,40.9%,62.5%,8.2%,阿米卡星,42.9%,51.2%,15.7%,哌拉西林/他唑巴坦,48.6%,63.6%,19.8%,頭孢他啶,抗生素,北美*,**,拉丁美洲**,歐洲***,,,,,

28、,,,,,,,,Pip/taz=piperacillin/tazobactam *Canada and the United States**Gales AC et al. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2(:104-113. ***Fluit AC et al. Clin Infect Dis 2000;30:454-460.,48,耐藥肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100%,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,頭孢吡肟,環(huán)丙沙星,亞胺培南,Paterson DL. IDSA 1998.,49,哌拉西林敏感及哌拉西林耐藥的銅綠假單胞菌引起的VAP,對(duì)ICU中由銅綠假單胞菌引起的VAP患者進(jìn)行的流行病學(xué)研究表明，34株對(duì)哌拉西林耐藥，101株對(duì)哌拉西林敏感哌拉西林耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：致死的基礎(chǔ)內(nèi)科疾病疾病起始的嚴(yán)重程度既往使用氟喹諾酮類

30、藥物“對(duì)于哌拉西林耐藥的銅綠假單胞菌引起的VAP而言，限制氟喹諾酮的使用是唯一能夠進(jìn)行干預(yù)的危險(xiǎn)因素”,50,腸桿菌感染的病死率和不適當(dāng)治療,在一項(xiàng)對(duì)129例腸桿菌菌血癥患者進(jìn)行的研究中：接受不適當(dāng)治療的患者中63% (7/11)死亡，而接受適當(dāng)?shù)膯嗡幹委煹幕颊卟∷缆蕿?7% (9/54)，接受適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥治療患者病死率為16% (10/64)。對(duì)于腸桿菌菌血癥患者，如果過(guò)去14天內(nèi)曾使用三代頭孢菌素，與使用其他種類的抗生素相比

31、，更容易發(fā)生多重耐藥的腸桿菌屬 (p<0.001)。“如果血培養(yǎng)分離出腸桿菌，則無(wú)論體外藥敏活性如何，均應(yīng)謹(jǐn)慎使用三代頭孢菌素。”,Chow JW et al. Ann Internal Med 1991;115:585-590.,51,對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療預(yù)后,Paterson DL. IDSA 1998.,,8,亞胺培南,36,喹諾酮類,44,?-內(nèi)酰胺類,71,體外藥敏對(duì)產(chǎn)ESBL菌無(wú)效的抗生素,病死率%,治療,

32、,,,,,,,,,如果懷疑感染可能由產(chǎn)生ESBLs的菌株引起，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性開(kāi)始起始適當(dāng)?shù)目股刂委煛?52,頭孢菌素可能不能有效地治療肺炎克雷伯氏菌菌血癥很多實(shí)驗(yàn)室不能檢測(cè)產(chǎn)生ESBLs的腸桿菌使用三代和四代頭孢菌素治療產(chǎn)生ESBLs的細(xì)菌感染時(shí)，臨床療效不佳,53,產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和奇異變形桿菌，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類藥物的耐藥率明顯上升，國(guó)內(nèi)因β-內(nèi)酰胺類抗生素及其與酶抑制劑的復(fù)合物、頭霉素對(duì)該酶穩(wěn)定，可以選用，

33、碳青霉烯類仍是這類菌株感染時(shí)的首選藥物。,54,選擇藥物的藝術(shù),平衡,證據(jù)證實(shí)的問(wèn)題：不適當(dāng)治療導(dǎo)致病死率增加,理論上的困難抉擇：有關(guān)廣譜抗生素治療對(duì)耐藥性影響的顧慮,,,臨床證據(jù)顯示，采用多種廣譜抗生素進(jìn)行治療并不導(dǎo)致耐藥性增加,55,碳青霉烯類,碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺抗生素（G＋、G－、需氧與厭氧菌均有效，但對(duì)軍團(tuán)菌、依原體、支原體無(wú)效），因其具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為

34、治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。,56,國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的品種,亞胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能） 默沙東美洛培南（Meropenem，美平） 日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧) 日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制藥，怡萬(wàn)之) 默克制藥,57,配方意義,泰能（亞胺培南/西司他?。?亞胺培南易被腎

35、脫氫肽酶Ⅰ水解而失效，因其在腎內(nèi)高度代謝和潛在的腎毒性，西司他丁作為腎脫氫肽酶Ⅰ抑制劑，可阻止亞胺培南在腎內(nèi)代謝并消除其腎毒性。故利用西司他丁與亞胺培南1：1合用。,58,配方意義,克倍寧（帕尼培南/倍他米?。?帕尼培南對(duì)腎脫氫肽酶Ⅰ的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時(shí)有相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。倍他米隆是一種對(duì)近曲小管有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)親和力遠(yuǎn)大于帕尼

36、培南的氨基衍生物，無(wú)腎脫氫肽酶Ⅰ抑制作用，無(wú)抗菌活性，亦不影響帕尼培南抗菌活性。將倍他米隆以1：1的比例與帕尼培南合用，可通過(guò)倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。,59,配方意義,美平（美洛培南） 美洛培南對(duì)腎脫氫肽酶Ⅰ的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，單獨(dú)使用時(shí)也不會(huì)向腎小管分泌，故不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。,60,碳青霉烯類,亞胺培南 美羅培

37、南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipenem G+ ++

38、 +~++ ++~+++ 腸桿菌科 +++ ++++ ++~++++ 綠膿桿菌 ++~+++ +++ ++ 厭氧菌 +++

39、 +++ +++對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定性 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn) 中樞毒性 ++ + + 半衰期 約1h 約

40、1h 約1h MRSA、屎腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等對(duì)本品耐藥,,,,61,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,碳青霉烯類對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶均具有高度穩(wěn)定性。但可被金屬β-內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥。,62,與內(nèi)毒素的關(guān)系,抗菌藥物能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素，不少抗生素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，快速殺菌類抗生素是最強(qiáng)的內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，亞胺培南只誘導(dǎo)少量?jī)?nèi)毒素釋放，美洛培南與帕尼

41、培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平高于亞胺培南。血循環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。雖然機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對(duì)一些病情危重的嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮。,63,臨床應(yīng)用,重癥感染包括HAP、VAP、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶

42、菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。,64,,亞胺培南/西司他丁 劑量不超過(guò)4g/d，1-2h慢滴，中樞毒性在三個(gè)藥中最大，特別是老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者易發(fā)。帕尼培南/倍他米隆 劑量不超過(guò)2g/d，慢滴，基本無(wú)中樞毒性。用藥前需做皮試；用藥后可使尿呈茶色。美羅培南

43、 常規(guī)0.5～1g，6～8h給藥一次，治療腦膜炎時(shí)建議每次2g，每8h一次。偶有癲癇發(fā)作(0.05%)，但遠(yuǎn)低于亞胺培南。,65,厄他培南,本品分別于2001年11月、2002年4月、2006年在美國(guó)、歐洲和中國(guó)上市；對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1）穩(wěn)定；抗菌譜廣。對(duì)產(chǎn)ESBLs或廣譜?內(nèi)酰胺酶（SBLs)的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌臨床分離菌株的抗菌活性與美羅培南和亞胺培南相似；對(duì)非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬）無(wú)效對(duì)MR

44、SA、MRSE、PRSP無(wú)效平均血漿半衰期約為4小時(shí)，可一天一次給藥,66,,臨床用于繼發(fā)性腹腔感染、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)復(fù)雜性皮膚及附屬器官感染包括糖尿病足感染急性盆腔感染復(fù)雜泌尿系感染菌血癥,67,,不良反應(yīng)的程度較輕。但總發(fā)生率大約為20%：1.3%的患者因發(fā)生了被認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉(4.3%)、輸藥?kù)o脈的并發(fā)癥(3.9%)、惡心(2.9%)和頭痛(2.1%)。

45、有一定神經(jīng)毒性，可誘導(dǎo)癲癇發(fā)作 。,68,擔(dān)憂：厄他培南與作為多重耐藥G-菌最后防線的亞胺培南、美洛培南和帕尼培南同屬碳青霉烯類抗生素，其一線使用是否會(huì)影響對(duì)亞胺培南、帕尼培南和美洛培南的耐藥生態(tài)學(xué)?是否會(huì)使腸桿菌科篩選出水解碳青霉烯的兩種酶、改變細(xì)菌通透性、加重非發(fā)酵菌的耐藥問(wèn)題?,69,我國(guó)各地報(bào)道MRSA發(fā)生率在20％~80％之間，由于其常同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類耐藥，萬(wàn)古霉素至今仍是最為有效的抗生素。但由于萬(wàn)古霉

46、素殺菌效應(yīng)相對(duì)緩慢，因而常聯(lián)合應(yīng)用利福平、磷霉素等。,70,萬(wàn)古霉素的特點(diǎn),對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對(duì)難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤(pán)，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性等)，腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國(guó)內(nèi)臨床尚未見(jiàn)明顯耐藥菌,71,替考拉寧的特點(diǎn),抗菌作用機(jī)制與萬(wàn)古霉素相似抗菌譜也與萬(wàn)古霉素

47、相似，僅限于對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌和厭氧菌具有殺菌作用骨組織的滲透性強(qiáng)不良反應(yīng)較低，腎毒性較低半衰期較長(zhǎng)，每天給藥一次即可可用于門(mén)診病人，可靜推和肌注。,72,利奈唑胺,第一個(gè)惡唑烷酮類，結(jié)構(gòu)特殊，無(wú)交叉耐藥性為目前治療耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染的藥物,對(duì)G-無(wú)效 滲透性好：生物利用度100%當(dāng)常規(guī)治療失敗或使患者不耐受時(shí)，可以用利奈唑胺可以口服，適用于門(mén)診病人長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生骨髓抑制使用時(shí)要監(jiān)控血象,73,成份比例：8:1商

48、品名：特治星（Tazocin）他唑巴坦為最新，抑酶活性最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。,,特治星是殺菌劑抗菌譜涵蓋： 革蘭氏陽(yáng)性菌 革蘭氏陰性菌 厭氧菌,適應(yīng)癥： 院內(nèi)獲得性肺炎 嗜中性白細(xì)胞減少性發(fā)熱 嚴(yán)重腹腔感染 多種細(xì)菌混合感染,哌拉西林/他唑巴坦（Piperacillin/tazobactam）,74,特治星®

49、對(duì) HAP 主要致病菌的敏感性,MIC90≤16μg/ml,*MIC90 ≤64μg/ml☆不含MRSA,75,特治星®提供 HAP經(jīng)驗(yàn)性療法,特治星®是對(duì)目前產(chǎn)生 ESBLs的病菌最有效的β-內(nèi)酰胺抗生素。新的耐藥細(xì)菌，如產(chǎn)ESBLs菌，耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)，難辨梭狀芽胞桿菌，(CDAD）的不斷出現(xiàn)，與過(guò)度使用三代頭孢菌素密切相關(guān)。國(guó)外特治星® 干預(yù)性試驗(yàn)（減少頭孢他啶，泰能，克林霉素的使用，

50、增加特治星®的使用），這一改變臨床抗生素用藥習(xí)慣的方法，對(duì)控制耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)有極其重要的作用。,76,特治星®提供嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性療法,廣泛的抗菌譜他唑巴坦與哌拉西林的協(xié)同作用優(yōu)良的臨床療效控制耐藥細(xì)菌的爆發(fā)副作用小,77,推薦劑量：嚴(yán)重感染時(shí)：4.5g q8h 靜脈點(diǎn)滴。必要時(shí)特治星®的劑量可加大至4.5g q6h 靜脈點(diǎn)滴或與一個(gè)氨基糖甙類抗菌素合用。副作用發(fā)生率極低。,78,降階梯治療的策

51、略,第一階段應(yīng)用最廣譜的抗生素治療以改善病人預(yù)后（降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段注重“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比,79,“降級(jí)” 時(shí)選擇的藥物種類,根據(jù)分離的細(xì)菌及其敏感性進(jìn)行選擇（例如，如果革蘭染色及培養(yǎng)結(jié)果為陰性，應(yīng)終止抗葡萄球菌治療）根據(jù)初始治療是否使患者有所好轉(zhuǎn) 根據(jù)患者體征和臨床反應(yīng)性，實(shí)施治療時(shí)間個(gè)體化采用多種不同的藥物，了解所使用藥物的局限性（抗菌譜和

52、劑量）,80,將抗菌藥最突出的特點(diǎn)用于臨床,抗菌特點(diǎn) MRSA、MRSE、腸球菌 萬(wàn)古、去甲萬(wàn)古霉素 產(chǎn)ESBLS 碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑 產(chǎn)氨基苷鈍化酶G-桿菌 奈替米星、阿米卡星、異帕 嗜麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)安全性特點(diǎn),81,降階梯治療的第二步,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（即初始廣譜抗生素的療效）對(duì)于決定是否使用降階

53、梯治療、采用何種藥物進(jìn)行降階梯治療及治療的時(shí)間十分重要。,82,降階梯治療的第二步,如果ＩＣＵ患者出現(xiàn)發(fā)熱和肺部侵潤(rùn)性病變，初始經(jīng)驗(yàn)性治療臨床療效好，即可對(duì)患者實(shí)施抗生素的降階梯治療。,83,第二階段治療分類,第一類患者 如果患者在治療當(dāng)天和治療第３天臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）均≤６分，患細(xì)菌性肺炎的可能性不大，且也無(wú)肺外感染證據(jù)，即可考慮在第３天停止治療。,84,CPIS（Clinical Pulmonary Infection S

54、core）臨床肺部感染評(píng)分,是對(duì)體溫、血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣管分泌物、氧合指數(shù)、胸部Ｘ光片、肺部侵潤(rùn)進(jìn)展及氣管吸出物微生物培養(yǎng)等指標(biāo)的綜合評(píng)分，最大為１２分，對(duì)診斷、治療和評(píng)價(jià)肺炎患者有一定的意義。接受機(jī)械通氣的ICU患者CPIS＞６分即可被診斷為肺炎。,85,第二階段治療分類,第二類患者 如果病原菌培養(yǎng)陰性，在標(biāo)本采集之前未接受過(guò)抗生素治療或抗生素治療＞７２小時(shí)的患者，則建議對(duì)該類患者進(jìn)行單藥治療７～８天。對(duì)某些經(jīng)過(guò)慎重篩選的患者（患

55、細(xì)菌性肺炎的可能性小，也無(wú)肺外感染證據(jù)的患者）可以只進(jìn)行３天的治療，但這種治療方案尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,86,,對(duì)于單藥治療選擇有兩種考慮：如果培養(yǎng)出非高度耐藥細(xì)菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素；如果培養(yǎng)陰性或培養(yǎng)出的不是引起感染的病原菌，可選擇既往成功治療ＨＡＰ的藥物，如：環(huán)丙沙星、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林／三唑巴坦、頭孢吡肟或大劑量的左氧氟沙星。如果患者之前接受過(guò)抗生素治療，應(yīng)考慮耐藥的可能性。,87,第二階

56、段治療分類,第三類患者 培養(yǎng)陽(yáng)性，為非高度耐藥病原體，且培養(yǎng)之前未接受抗生素治療或接受抗生素治療＞７２小時(shí)，對(duì)該類患者可進(jìn)行７～８天的單藥治療。單藥選擇原則與第二類患者相同。,88,第二階段治療分類,第四類患者 患者病原學(xué)檢查培養(yǎng)陽(yáng)性，且為高度耐藥的病原體，建議根據(jù)患者的臨床療效來(lái)調(diào)整治療時(shí)間，可長(zhǎng)達(dá)10～21天。,89,選擇藥物,金黃色葡萄球菌　　MSSA首選：苯唑西林或氯唑西林單用或聯(lián)合利福平、慶大霉素。替代：頭孢唑啉或頭孢呋辛、

57、克林霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類。　　MRSA首選：(去甲)萬(wàn)古霉素單用或聯(lián)合利福平或奈替米星。替代：替考拉寧、利奈唑胺,90,協(xié)和醫(yī)院ICU近五年的184株MRSA,耐藥%,I,91,選擇藥物,腸桿菌科　　大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等，首選：第二、三代頭孢菌素單用或聯(lián)合氨基糖甙類。替代：氟喹諾酮類、氨曲南、亞胺培南、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。,92,選擇藥物,流感嗜血桿菌　　首選：第二、三代頭孢菌素、新大環(huán)

58、內(nèi)酯類、復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類。替代：β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑(氨芐西林/舒巴坦鈉、阿莫西林/克拉維酸)、碳青霉烯類。,93,選擇藥物,銅綠假單胞菌　　首選：氨基糖甙類加抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉維酸、美洛西林、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等)或氟喹諾酮類。替代：氨基糖甙類聯(lián)合氨曲南或亞胺培南。,94,選擇藥物,不動(dòng)桿菌　　不動(dòng)桿菌對(duì)一、二代頭孢菌素，半合成廣譜青霉素的耐藥率達(dá)70%～80%，

59、對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率達(dá)50%。治療首選：亞胺培南或氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。軍團(tuán)桿菌　　首選紅霉素或聯(lián)合利福平、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。替代：新大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合利福平、多西環(huán)素聯(lián)合利福平、氧氟沙星。,95,選擇藥物,嗜麥芽窄食單胞菌 可引起廣泛的院內(nèi)感染，其危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、中心靜脈導(dǎo)管和廣譜抗生素。這種菌由于天然產(chǎn)金屬酶而對(duì)碳青霉烯類和許多β-內(nèi)酰胺類耐藥。治療嗜麥芽窄食單胞菌除了頭孢哌酮/

60、舒巴坦、頭孢他啶、替卡西林/克拉維酸外，還有米喏環(huán)素、甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑。,96,選擇藥物,鮑曼不動(dòng)桿菌 舒巴坦/頭孢哌酮或舒巴坦-氨芐西林復(fù)方制劑聯(lián)合環(huán)丙沙星被推薦用于耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療。,97,選擇藥物,產(chǎn)ESBLs、AmpC的革蘭陰性桿菌　　首選：碳青霉烯類。替代：β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭霉素類、氧頭孢烯類。 厭氧菌　　首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺

61、酶抑制劑。替代：替硝唑、氨芐西林、阿莫西林、頭孢西丁。,98,選擇藥物,真菌　　首選：氟康唑，酵母菌(新型隱球菌)、酵母樣菌(念珠菌屬)和組織胞漿菌大多對(duì)氟康唑敏感。兩性霉素B抗菌譜最廣，活性最強(qiáng)，但不良反應(yīng)重，當(dāng)感染嚴(yán)重或上述藥物無(wú)效時(shí)可選用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隱球菌)；咪康唑(芽生菌屬、組織胞漿菌屬、隱球菌屬、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隱球菌等)。,99,療程,療程應(yīng)個(gè)體化。其長(zhǎng)短取決于感染的病原體、嚴(yán)重程度