藥劑學固體制劑1散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣

1、（散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）,第四章 固體制劑-1,固體制劑,常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等固體制劑的共性： （1）物理、化學穩(wěn)定性比液體制劑好， 生產(chǎn)制造 成本較低，服用與攜帶方便； （2）制備過程前處理的單元操作經(jīng)歷相同； （3）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理 膜，被吸收入血。,固體劑型的制備工藝流程圖,藥物,

2、粉碎,過篩,混合,造粒,壓片,,,,顆粒劑,散劑,片劑,,,,,,膠囊劑,固體制劑的體內(nèi)吸收途徑,口服給藥,,崩解,溶解,,生物膜,,血液循環(huán),不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑,溶液劑 > 混懸劑 > 散劑 > 顆粒劑 > 膠囊劑 > 片劑 > 丸劑,口服制劑吸收的快慢順序：,三、Noyes-Whitney方程,藥物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS

3、(CS-C) K=D/Vδ,式中： K- 溶出速度常數(shù) S-溶出界面面積 D-藥物的擴散系數(shù) CS-藥物的溶解度 δ-擴散邊界層厚 C-藥物的濃度 V-溶出介質(zhì)的量,改善藥物溶出速度的措施：,（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數(shù)（加強攪拌）（3）提高藥物的溶解度（提高溫

4、度，改變 晶型，制成固體分散物等）,粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。,第二節(jié) 散 劑,散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。其分類有如下三種方法： ①按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復散劑； ②按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散； ③按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)

5、服散、外用散等。,①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用；③貯存、運輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。,散劑具有以下一些特點：,飛散性、附著性、團聚性、吸濕性,散劑的制備,物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲存,將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。,（一）散劑的制備工藝,散劑的制備,固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成

6、適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?。粉碎度或粉碎比（n）功能比（ work index)：是將無窮大（ D1=? ）的粒子粉碎成D2=100μm時所需的能量。功能數(shù)小的物料可碎性或可磨性較好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。,（二）粉碎,n = D1/D2,D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度,有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然

7、藥物中提取有效成分等。,（二）粉碎,粉碎操作的意義：,（1）研缽 一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成，（2）球磨機 在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內(nèi)，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當電機轉(zhuǎn)動時，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機械稱為球磨機。,粉碎機,粉碎機,（3）沖擊式粉碎機（impact mill） 對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等應

8、用廣泛，因此具有“萬能粉碎機”之稱。 錘擊式粉碎機 沖擊柱式粉碎機,,（4）流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用。流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達音速或超音速。由于粉碎過程中高壓氣流（170 kPa～2070kPa）膨脹吸熱，產(chǎn)生明顯的冷卻效應，可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量。,粉碎機,各種粉碎機的性能比較,（

9、三）篩 分,篩分法（sieving method)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。,篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群,藥篩,,沖眼篩,編制篩,,,工業(yè),,振動篩,振蕩篩,（四）混合,混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌喜僮饕院康木鶆蛞恢聻槟康?，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。混合度（degree of mixing）是表示物料混合均勻程度的指標。大小介于0~1之間。,混合機理,對流混合

10、剪切混合擴散混合,三種混合方式在實際的操作過程中并不是獨立進行，而是相互聯(lián)系的。,混合的影響因素,物料粉體性質(zhì)的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設備類型的影響（混合機的形狀及尺寸，內(nèi)部插入物，材質(zhì)及表面情況等。）操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機的轉(zhuǎn)動速度及混合時間等。）,離析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分層，降低混合程度。離析是與粒子混合相反的過程，妨礙良好的混合。,均勻混合的措施：,①組

11、分的比例：組分比例相差過大時，應采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。 ②組分的密度： 若密度及粒度差異較大時，應將密度?。ㄙ|(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。,均勻混合的措施：,③組分的粘附性與帶電性 一般應將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量少或易吸附者后加入。因

12、混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通常可加少量表面活性劑克服，也有人用潤滑劑作抗靜電劑。④含液體或易吸濕性的組分 如處方中有液體組分時，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸濕性組分，則應針對吸濕原因加以解決。,⑤形成低共熔混合物的組分 將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。常見的可

13、發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等，它們以一定比例混合研磨時極易潤濕、液化。此時盡量避免形成低共熔物的混合比。,均勻混合的措施：,混合方式與設備,實驗室的混合方式：攪拌、研磨、過篩。大批量生產(chǎn)時的混合方式： 攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式。,分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法：目測法、重量法、容量法。,（五）分劑量,1）均勻度 取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將

14、其表面壓平，在亮處觀察，應呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。 2）水分 取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0％。3）裝量差異 單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應符合規(guī)定。 此外，還應按《中國藥典》附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學檢查，并應符合有關規(guī)定。,散劑的質(zhì)量檢查,散劑裝量差異限定要求,4）吸濕性 散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風化性，嚴重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。因此

15、，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。,散劑的質(zhì)量檢查,臨界相對濕度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬穸雀哂谖锪系呐R界相對濕度時極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH 的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進行才能有效地防止吸潮。,第三節(jié) 顆粒劑,顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合

16、而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。,顆粒劑的特點,（1）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑；（3）可對顆粒劑進行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆?；旌蠒r易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導致劑量不準確。,

17、顆粒劑的制備,顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是將制得的顆粒直接裝入袋中。 ①制軟材 ②制濕顆粒（流化制粒） ③濕顆粒的干燥 ④整粒與分級 ⑤質(zhì)量檢查與分劑量,①外觀：顆粒應干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。②粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑

18、量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過4號篩的顆粒和粉末總和不得過8％。③干燥失重：取供試品照藥典法測定，除另有規(guī)定外，不得超過2.0％。,顆粒劑的質(zhì)量檢查,顆粒劑的質(zhì)量檢查,④溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應立即產(chǎn)生二氧化碳氣體，并呈泡騰狀。⑤裝量差異：單劑量包裝的顆粒劑，其

19、裝量差異限度應符合下表的規(guī)定。,顆粒劑的質(zhì)量檢查,第四節(jié) 片劑,片劑 （Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。,一、概述,（一）片劑的特點,劑量準確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學穩(wěn)定性較好，因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護；攜帶、運輸、服用均較方便；

20、生產(chǎn)的機械化、自動化程度較高，產(chǎn)量大，成本及售價較低；可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要。,片劑的優(yōu)點：,幼兒及昏迷病人不易吞服；壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發(fā)成分，久貯含量有所下降。,（一）片劑的特點,片劑的缺點：,l．口服用片劑(1)普遍壓制片（Compressed tablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的常釋片劑。,（二）片劑的分類,根據(jù)給藥途徑分為口服用片

21、劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等：,(2) 包衣片(coated tablets),包衣片指壓制片(常稱片心)外面包有衣膜的片劑。 按照包衣物料或作用的不同，可分為： 糖衣片(sugar coated tablets) ； 薄膜衣片(film coated tablets) ； 腸溶衣片(enteric coated tablets)

22、等。 如牛黃解毒片、 銀黃片、 鹽酸黃連素片、呋喃妥因片等。,口服用片劑,泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機酸成對構(gòu)成的混合物，遇水時二者反應產(chǎn)生大量二氧化碳氣體，從而使片劑迅速崩解。應用時將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。,口服用片劑,(3) 泡騰片（Effervescent tablets）,是在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整

23、口味，適用于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。,口服用片劑,(4) 咀嚼片（Chewable tablets）,系遇水可迅速崩解并均勻分散的片劑（21℃±1℃ 下水中3min即可崩解分散，并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)）加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。,口服用片劑,(5) 分散片(dispersible tablets),能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑。具有血

24、藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時間長等優(yōu)點。,口服用片劑,(6) 緩釋片（Sustained release tablets） 或控釋片（Controlled release tablets）,(7) 多層片（Multilayer tablets）,是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達到緩釋、控釋的效果。如胃仙-U

25、片,口服用片劑,舌下片是指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用。可避免肝臟對藥物的首過作用。如硝酸甘油片,2. 口腔用片劑,(1) 舌下片（Sublingual tablets）,口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療作用的片劑。常用于口腔及咽喉疾病的治療。如復方草珊瑚含片,口腔用片劑,(2) 口含片（toroches）,貼在口腔粘膜，藥物直接有粘膜吸收，發(fā)揮全身作用的片劑。適用于肝臟首

26、過作用較強的藥物。,(3) 頰額片（ Buccal tablets ）,口腔用片劑,將無菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥、維持療效幾周、幾個月直至幾年的片劑。適用于需長期使用的藥物。如避孕植入片,3. 皮下給藥片劑,（1）植入片（Implant tablets）,經(jīng)無菌操作制作的片劑。用時溶解于滅菌注射用水中，供皮下或肌肉注射的無菌片劑，現(xiàn)已很少使用。,3. 皮下給藥片劑,（2）皮下注射用片 （Hypodermic tablets）

27、,輔料（excipients or adjuvants）系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑。 作用,二、片劑的常用輔料,,,,,填充作用,粘合作用,吸附作用,崩解作用,潤滑作用,片劑輔料的質(zhì)量要求,必須具有較高的化學穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學反應，對人體無毒、無害、無不良反應，不影響主藥的療效和含量測定。,（一）稀釋劑,稀釋劑（Diluents） 的主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（Fil1er

28、s）。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；由壓片工藝、制劑設備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。,1.淀粉（starch),性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，價格便宜?？蓧盒圆畛Ｓ诳蓧盒暂^好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。,稀釋劑,糖粉系指結(jié)晶

29、性蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀。吸濕性較強常于糊精、淀粉配合使用。,稀釋劑,2.糖粉（sugar),淀粉水解的中間產(chǎn)物，在熱水中易溶，不溶于乙醇。 粘結(jié)性較強，易造成片劑的麻點和水印。糊精用量要少，并與糖粉合用為宜。 影響崩解度和主藥含測。,3.糊精（dextrin),稀釋劑,由等分子葡萄糖及半乳糖組成。白色結(jié)晶粉末，略帶甜味，易溶于水，微溶于乙醇。 化

30、學性質(zhì)穩(wěn)定，無吸濕性，適用于具有引濕性的藥物。可壓性好 乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑，制成的片劑光潔明亮美觀，對主藥含量測定無影響。非結(jié)晶性乳糖可供粉末直接壓片。,稀釋劑,4.乳糖（lactose),可壓性淀粉亦稱預膠化淀粉(pregelatinized starch)，又稱?-淀粉，是新型的藥用輔料。 本品具有良好的流動性、 可壓性、自身潤滑性和干粘性，并有較好的崩解作用。 本品作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。,稀釋劑,5.可壓

31、性淀粉,微晶纖維素是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末，具有較強的結(jié)合力與良好的可壓性， 亦有“干粘合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。 片劑中含有20%以上的微晶纖維素時，崩解性較好。 國外產(chǎn)品的商品名為Avicel。并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。,稀釋劑,6.微晶纖維素（microcrystalline cellulose, MCC),主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸

32、鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。,稀釋劑,7.無機鹽類,甘露醇、山梨醇呈顆?；蚍勰睿诳谥腥芙鈺r吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。,稀釋劑,8.糖醇類,（二）濕潤劑與粘合劑,

33、濕潤劑 (moistening agent)系指本身無粘性， 但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達到制粒、壓片的目的。粘合劑 (adhesives)系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。 選用濕潤劑和粘合劑一定要合適，粘度要適當，不但能使藥物制成顆粒，壓成片劑；還要使片劑外觀光滑、崩解度合格才行。,1）水系指蒸餾水或去離子水等純水。 2）水是片劑制備中最常用的濕潤劑，是 無色、無嗅、無味的液體。 3）水本身

34、無粘性，適用于遇水便能誘發(fā)出粘性的制粒物料。,潤濕劑,(1)蒸餾水 (distilled water),可用于遇水易分解的藥物，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊。,潤濕劑,(2)乙醇(ethanol),淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%

35、淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。,粘合劑,1. 淀粉漿,甲基纖維素系纖維素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，應用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，顆粒壓縮成形性好、且不隨時間變硬，常用濃度為2%

36、 ~10%。,粘合劑,2. 纖維素衍生物,（1）甲基纖維素,（Methylcellulose，MC ）,羥丙基纖維素系纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。,粘合劑,2. 纖維素衍生物,（2）羥丙基纖維素,( hydroxypropylcellulose，HPC),粘合劑,2. 纖維素衍生物,（3）羥丙甲纖維素,羥丙基甲基纖維素系纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，常用濃度為 2% ~10%)

37、。,( hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC),本品為纖維素的半合成品，為白色粉末， 易溶于水，不溶于乙醇，粘性很強，是一種新型粘合劑，常用濃度為 l% ~2%。 與主藥混合均勻后，便可干法直接壓片，如維生素C片， 即是用此種辦法制成。,粘合劑,2. 纖維素衍生物,（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）,系纖維素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于對水敏感性藥物的粘合劑。 常用濃度為 2% ~

38、10%。,粘合劑,2. 纖維素衍生物,（5）乙基纖維素,( ethylcellulose, EC),本品為黃色高分子聚集合物， 化學性質(zhì)穩(wěn)定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及對水敏感性藥物的制粒，還可用做直接壓片的干粘合劑。 常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點是吸濕性強。,粘合劑,3.聚維酮,( polyvinylpyrrolidine，PVP）,溶于水形成膠槳，其粘度較大，制粒時明膠溶液應保持較高溫度，以防

39、止膠凝，缺點是制粒物隨防置時間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時間的口含片等。,粘合劑,4.明膠（gelatin),根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑。PEG溶于水和乙醇中，制得的顆粒壓縮成形性好，片劑不變硬。適用于水溶性與水不溶性物料的制粒。,粘合劑,5. 聚乙二醇,( polyethylene glycol，PEG),聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%~20%) 、

40、蔗糖(常用濃度為50~70%) 、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸鈉、 單月桂酸酯等。,粘合劑,6. 其他粘合劑,制粒時主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實踐經(jīng)驗選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。,崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應加入崩解劑。崩解時限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對于難溶性藥物的片

41、劑更具實際意義。,（三）崩解劑（disintegrants）,崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達到有效的生物利用度。,崩解劑的作用機理,毛細管作用膨脹作用潤濕熱產(chǎn)氣作用,干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，在100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性較強且有一定的膨脹性（186%），較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外

42、面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。,崩解劑,1. 干淀粉,是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。,崩解劑,2. 羧甲基淀粉鈉,（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na),低取代羥丙基纖維素這是國內(nèi)近年來

43、應用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）。崩解后的顆粒也較細小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。,崩解劑,3. 低取代羥丙基纖維素,（L－HPC）,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當與羧甲

44、基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。,崩解劑,4. 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium, CCNa),交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮是流動性良好的白色粉末；在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越。已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。,崩解劑,5. 交聯(lián)聚維酮,(cross – linked polyvinyl pyrr

45、olidone，亦稱交聯(lián)PVPP),泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。,崩解劑,6. 泡騰崩解劑,（effervescent disintegrants),崩解劑的加入方法：,（1）外加法,（2）內(nèi)加法,（3）內(nèi)

46、、外加法,,外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。,內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。,內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的50~70%，外加的占25%~50%。,在藥劑學中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低

47、顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。,（四）潤滑劑（lubricants）,減少重量差異,保證壓片操作的順利進行以及片劑表面光潔。,保證壓片時應力分布均勻，防止裂片等。,潤滑劑的作用機制,（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）

48、改善粒子表面的粗糙度；（3）氣體的選擇性吸附；（4）減弱粒子間的范德華力；（5）附著于粒子表面減少摩擦力等。,l．硬脂酸鎂,硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆?；靹颍瑝浩笃婀饣烙^，應用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機堿鹽類藥物的片劑。,潤滑劑,微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用

49、作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在國內(nèi)的應用尚不夠廣泛。,潤滑劑,2．微粉硅膠,滑石粉（talc)主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的。但應注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離。常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。,潤滑劑,3．滑石粉,本

50、品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。,潤滑劑,4．氫化植物油,主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的潤滑效果。制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液。,潤滑劑,5. 聚乙二醇類,水溶性表面活性劑，具有良好的潤滑效果，不僅能增強片劑的強度，而且促進片劑的崩解和藥物的溶出。

51、,潤滑劑,6. 月桂醇硫酸鈉（鎂）,三、片劑的制備方法與分類,壓片過程的三大要素： 流動性、壓縮成形性和潤滑性。 ① 流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，可減少片重差異； ② 壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象； ③ 潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。,片劑的制備方法,按制備工藝分類：,制粒壓片法,,濕法制粒壓片法,干法制粒壓片法,直接壓片法,,直接粉末（結(jié)晶）壓片法,半干式顆粒（空白顆粒）

52、壓片法,（一）濕法制粒壓片法,濕法制粒（wet granulation)是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法。優(yōu)點：外觀美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等特點。應用最為廣泛的壓片方法。,濕法制粒壓片法工藝流程圖：,主藥,輔料,粉碎,,,,過篩,,混合,,粘合劑,,,造粒,干燥,整粒,,,,,潤滑劑,,混合,,壓片,,,干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。

53、制備方法分為壓片法和滾壓法。適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。優(yōu)點：方法簡單，省時省力。使用時應注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。,（二）干法制粒壓片法,直接粉末壓片法是不經(jīng)過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法。優(yōu)點：省時節(jié)能、工藝簡便、工序少等。弱點：粉末的流動性差、片重差異大，易造成裂片等。適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物。優(yōu)良藥用輔料使用，促進了粉末直接壓片的大幅度發(fā)展。如微晶纖維素、可壓性淀粉、噴霧

54、干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、微分硅膠等。,（三）直接粉末壓片法,半干式顆粒壓片法是將藥物粉末和預先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進行壓片的方法。適用于對濕熱敏感不宜制粒、而且壓縮成形性差的藥物，也可用于含藥較少物料。,（四）半干式顆粒壓片法,四、濕法制粒技術(shù),1.擠壓制粒方法與設備2.轉(zhuǎn)動制粒方法與設備3.高速攪拌制粒方法與設備4.流化床制粒方法與設備5.復合型制粒方法與設備6.噴霧制粒方法與設備7.液相中晶析制粒法,（一

55、）濕法制粒方法與設備：,1、擠壓制粒方法與設備,擠壓制粒方法：先將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式通具有一定大小的篩孔而制粒的方法。,擠壓式制粒機的特點:,①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm左右，粒子為圓柱狀，粒度分布較窄； ②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其加入的量調(diào)節(jié)以適應壓片的需要； ③制粒過程中經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量生產(chǎn)；

56、④制備小粒徑顆粒時篩網(wǎng)的壽命短等。,擠壓制粒的關鍵和準則：,擠壓制粒的關鍵步驟是制軟材（捏合）在制軟材過程中選擇適宜粘合劑和適宜用量是非常重要的。軟材質(zhì)量以“輕握成團，輕壓即散”為準則。,2、轉(zhuǎn)動制粒方法與設備,在藥物粉末加入一定的量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強度的球形粒子的方法。,粒度分布較寬，在使用中受到一定限制，多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2~3mm以上大小的藥丸。,先將藥物粉末和輔料加入到高速攪拌

57、制粒機的容器內(nèi)，攪拌混合后加入粘合劑，高速攪拌制粒的方法。,3、高速攪拌制粒方法與設備,高速攪拌制粒主要影響因素：,①粘合劑的種類、加入量、加入方式；②原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒)； ③攪拌速度； ④攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。,高速攪拌制粒的特點：,①顆粒的粒度由外部破壞力與顆粒內(nèi)部團聚力所平均的結(jié)果決定；②可制備致密、高強度的適于膠囊劑的顆粒，也可制松軟的適合壓片的顆粒； ③在一個容器中進行混合、捏合、制

58、粒過程，工序少、操作簡單、快速。,當物料粉末在容器內(nèi)自下而上的氣流作用一保持懸浮的流化狀態(tài)時，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。,4、流化床制粒方法與設備,流化床制粒主要影響因素：,①粘合劑的種類、加入量；②原料粉末的粒度； ③操作條件，如空氣的空塔速度、溫度；粘合劑的噴霧量、噴霧速度、噴霧高度等。,流化床制粒的特點：,①在一個臺設備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡化工藝，節(jié)省時間、勞動強度低。②制得的顆粒為

59、多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。,5.復合型制粒方法與設備,復合型制粒機是攪拌制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元單個操作在一個機器內(nèi)進行的新型設備。 多以流化床為母體進行的多種組合。,攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機,攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機綜合了攪拌、轉(zhuǎn)動、流化制粒的特征。 具有在制粒過程中不易出現(xiàn)結(jié)塊、噴霧效率高、制粒速度快等優(yōu)點。 可用于顆粒的制備、包

60、衣、修飾，球形化顆粒的制備等。 攪拌轉(zhuǎn)動流化制粒機具有四種不同功能：離心轉(zhuǎn)動、懸浮運動、旋轉(zhuǎn)運動、整粒作用。,復合制粒的主要影響因素：,①粘合劑的性質(zhì)；②噴霧狀況； ③流化空氣的速度與溫度； ④攪拌槳的形狀與轉(zhuǎn)速； ⑤流化板的通氣方式； ⑥裝料量與靜高。,6.噴霧制粒方法與設備,噴霧制粒法是把藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內(nèi)，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干燥細顆粒的方法。,噴霧制粒的特點：,①由液體直接

61、得到粉末關固體顆粒； ②熱風溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒)，物料的受熱時間極短，干燥物料的溫度相對低，適合于熱敏性物料的處理； ③粒度范圍約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200~600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動性。,噴霧制粒的缺點：,①設備高大、汽化大量液體，因此設備費用高、能耗大、操作費用高； ②粘性較大料液易粘壁而使用受到限制。,噴霧制粒技術(shù)的應用：,抗生素粉針的生產(chǎn)、

62、微囊的制備、固體分散體的制備以及中藥提取液的干燥等。,7.液相中晶析制粒法,液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法。,球晶制粒法,球晶制粒技術(shù)原則上需要三種基本溶劑，即使藥物溶解的良溶劑、使藥物析出結(jié)晶的不良溶劑和使藥物結(jié)晶聚結(jié)的液體架橋劑。 液體架橋劑在溶劑系統(tǒng)中以游離狀存在，即不混溶于不良溶劑中，并優(yōu)先潤濕析出的結(jié)晶使之

63、結(jié)聚成粒,制備方法：,常用方法是先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中，然后攪拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中。 液體架橋劑也可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。,球晶制粒的特點：,①在一個過程中同時進行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過程，結(jié)晶(第一粒子)與球形顆粒(第二粒子)的粉體性質(zhì)可通過改變?nèi)軇?、攪拌速度及溫度等條件來控制； ②制備的球形顆粒具有很好流動性，接近于自由流動的粉體的性質(zhì)，充填充性和壓縮成形性也好； ③利用藥物與

64、高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒，方便、重現(xiàn)性好。,從液體架橋到固體架橋過渡主要有兩種形式：,（二）濕法制粒機理,1、粒子間的結(jié)合力,Rumpf提出粒子間的結(jié)合力有五種不同方式：,2、從液體架橋到固體架橋過渡,(1)由范德華力、靜電力、磁力產(chǎn)生的固體粒子間引力(2)自由流動的液體(freely moveable liquid)產(chǎn)生的界面能力和毛細能力 (3)不可流動液體(immobile liquid)產(chǎn)生的附著力與粘著力

65、(4)粒子間固體橋(solid bridges) (5)粒子間機械鑲嵌(mechanical interlocking bonds),(1) 架橋液中被溶解的物質(zhì) (可溶性粉合劑或藥物)經(jīng)干燥后析出結(jié)晶而成固體架橋。 (2) 高粘度的液體架橋在干燥時溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。,五、固體的干燥,干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)汽化，并利用氣流或真空帶走汽化的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。 使?jié)穹制募訜岱绞?/p>

66、有：熱傳導加熱、對流加熱、熱輻射加熱、介電加熱等。 干燥的目的：使藥物便于加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性，但并不是說干燥后水份含量越低越好。,(一)干燥的基本理論,1、干燥原理 ①pw>p，進行干燥； ②pw=p，干燥即行停止； ③pw<p，吸濕。pw為濕物料表面的水蒸氣分壓；p為水蒸氣分壓；tw為物料表面溫度；δ為物料表面氣膜的厚度。,2、濕空氣的性質(zhì),濕空氣是絕干空氣和水蒸氣的混合

67、物。能用于干燥的濕空氣必須是不飽和空氣，從而可繼續(xù)容納水分。 采用熱空氣作為干燥介質(zhì)的目的不僅是為了提供水分氣化所需的熱量，而且是為了降低空氣的相對濕度以提高空氣的吸濕能力。空氣性質(zhì)對物料的干燥影響很大，而且隨著干燥過程的進行不斷發(fā)生變化。,空氣的常用性質(zhì)：,當空氣達飽和時， t=tw。 當空氣未飽和時， t>tw。 空氣的濕度越小， t和tw的差值越大。,(1)干球溫度與濕球溫度,①干球溫度(dry bulb tempe

68、rature)是用普通溫度計在空氣中直接測得的溫度，常用t表示。②濕球溫度(wet bulb temperature)是在溫度計的感溫球包以濕紗布放置在空氣中，傳熱和傳質(zhì)達到平衡時所測得的溫度，常用tw表示。,空氣的常用性質(zhì)：,①空氣濕度(humidity，H)系單位質(zhì)量干空氣帶有的水蒸氣的質(zhì)量(kg水蒸氣/kg干空氣)。 H=0.622p/(P-p) 式中，P為濕空氣的總壓，Pa；p為水蒸

69、氣分壓；0.622為水分子量18與空氣分子量29之比。,(2)濕度和相對濕度,②相對濕度 (relative humidity，RH) 是指在一定總壓及溫度下，濕空氣中水蒸氣分壓p與飽和空氣中水蒸氣分壓ps之比的百分數(shù)，常用RH%表示。 RH%= p/ps×100% 飽和空氣的RH=100%； 未飽和空氣的RH<100%； 絕空氣的RH=0%；空氣的相對濕度直接反映空氣中