最新肝癌診療新進展

1、肝癌的診治進展,5-y: 12%-25%,5-y: 5%-15%,HCC的危險因素及進展,肝癌基因組中體細胞基因獲得性改變的全基因組模式圖,Tateishi R % Omata M. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9:69-70,Normal,Inflammation,Cirrhosis,Ductular reactions,Dysplasia,HCC in cirrhotic backgrou

2、nd,HCC in non-cirrhotic background,,HCC癌變過程中病理組織學改變,Ramakrishna G, et al. Liver Cancer 2013; 2: 367-383,微小肝癌至大肝癌的生長類型,Cong WM, Wu MC. Hepatol Int 2013; 7: 805-812,HCC癌變過程中肝組織細胞學改變,Ramakrishna G, et al. Liver Cancer 2013;

3、2:367-383,肝臟結節(jié)的主要病理特征—血供,Loss of visualization of portal tracts and development of new arterial vessels,,原發(fā)性肝癌新發(fā)和死亡病例 (2012),782000,x103,395000,6,Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015; Ferlay T, et al. GLOBOCAN 2012,中

4、國癌癥發(fā)病與死亡比較（2011-2012）,中國肝癌年齡別發(fā)病率和死亡率,Zuo TT et al. Chin J Cancer 2015; 34: 508-513,肝癌的診斷,血清標志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白異質體 (AFP-L3)脫-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin, PIVKA Ⅱ)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (glypican-3, GPC3)高爾基蛋白73 (Gorgi prote

5、in 73, GP73)miRNA -199a/b-3p / -22 / -26a / -122 -122, 192, 21, 223, 26a, 27a, 801 / -221,肝細胞癌分子診斷,Pathologic marker：GPC3, HSP70, GS3-Gene Signature: GPC3, LYVE1, Survivin13-Gene Signature：TERT, TOP2A, PDG

6、FRA…,Fold change(Log2 scale),Llovet & Bruix. J Hepatol, 2008; 48: S20-S37,肝癌診斷分子模型 基因芯片篩選出5個肝癌候選診斷基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C ） 建立肝癌診斷分子模型診斷準確率：非肝癌100％（正常肝和慢性肝病）、肝癌84％（AFP陰性、小肝癌）,Clin Cancer Res,,肝細胞癌血漿microR

7、NA 診斷,,miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-27a, miR-801,Early HCC,AFP(-) HCC,J Clin Oncol, 2011; 38(21): 2697,,慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US),,,發(fā)現(xiàn)結節(jié),,,,無結節(jié),診斷HCC，進入治療流程,＜1cm,每3個月,復查US,保持不變,病灶增大/聲像改變,進入其他按病灶大小診斷的流程,,,,

8、≥1cm,一種動態(tài)增強檢查(CT/MRI/US造影),無典型表現(xiàn),典型表現(xiàn),AFP-,AFP+,,,,,,典型表現(xiàn),AFP+,AFP-,動態(tài)增強CT或MR平掃+動態(tài)增強,有結節(jié),無結節(jié),無典型表現(xiàn),按病灶大小進入隨訪或其他診斷流程,AFP+影像學隨訪/2-3月,(AFP+US)/6月,,,,,,,,,,,,,另一種動態(tài)增強檢查,明確診斷,不能明確,,,,,,,,,,,,肝細胞癌診斷流程,,原發(fā)性肝癌的治療,肝切除術肝移植術介入治療-

9、--肝動脈化療栓塞消融治療放射治療化學藥物治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療抗病毒治療,2016 BCLC HCC臨床分期和治療策略,Bruix J, Reig M, Sherman M, Gastroenterology (2016), 150(4): 835-853.,,Journal of Hepatology 2014 60, 1268-1289DOI: (10.1016/j.jhep.2014.01.0

10、21),Copyright © 2014 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions,ICC臨床分期和治療策略,The HKLC prognostic classification scheme,Gastroenterology 2014; 146(7): 1691-1700,,,,,,,,,HCC,PS 0~2,PS 3~4,C

11、hild-Pugh A/B,Child-Pugh C,全身狀況,肝功能,肝外轉移,無,有,,無,有,≤3cm,＞3cm,≥4個,2~3個,,,,,,,,支持治療,支持治療肝移植,TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等,TACE手術切除 / +消融分子靶向系統(tǒng)化療,手術切除TACE / ±消融肝移植,手術切除消融≤5cm肝移植,治療選擇,TACE手術切除放療分子靶向系統(tǒng)化療,1個,,,肝細胞癌分期及治療模

12、式,,,,Ⅱa 期,Ⅱb 期,Ⅲa 期,Ⅲb 期,Ⅳa 期,Ⅳb 期,Ⅰ 期,,,,,,,分 期,,,,,,HCC手術切除與 TACE 的比較( 可切除病例, 2000-2010 ),復旦大學中山醫(yī)院肝癌研究所,肝切除術治療BCLC B/C期HCC取得較佳生存獲益,小肝癌射頻消融與肝切除術的療效（16103例薈萃分析）,RFA HR P≤5 cm 總體生存率(%) 3年

13、 78.6 83.9 <0.001 5年 60.8 71.4 <0.001 無瘤生存率(%) 3年 41.1 56.7

14、 <0.001 5年 26.6 37.8 <0.001 ≤3 cm 總體生存率(%) 3年 81.2 85.7 0.009

15、 5年 61.8 71.9 <0.001 無瘤生存率(%) 3年 42.5 57.2 <0.001

16、 5年 27.8 37.3 0.01 ≤2 cm 總體生存率(%) 3年 80.6 83.7 0.41 5年 69.0

17、 74.2 0.33 無瘤生存率(%) 3年 52.4 53.7 0.99 5年 42.5 41.6 0.81,Xu Q, et

18、 al. Sci Rep, 2014; 4: 7252,小肝癌射頻消融與肝切除術的療效,P<0.00001,Xu Q, et al. Sci Rep, 2014; 4: 7252,HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路,Wnt,EGFR,Raf/MAPK,Akt,Jak/Stat,VEGFR,HCC 分子發(fā)病機制極其復雜，涉及多條信號通路：信號傳導途徑異常導致細胞異常增生及存活異常的生長因子激活 (TGF-β, EGFR)細胞分

19、裂信號途徑的持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗細胞凋亡信號途徑失調 (p53, PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進腫瘤生長及進展,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70,Targets & DrugsEGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: Cetuxi

20、mabVEGF TKI: Sorafenib Sunitinib Ab: BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin EverolimusProtease Inhibitor Bortezomib,HCC分子靶向治療藥物,兩項Ⅲ期試驗表明：索拉非尼顯著延長患者OS,1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 200

21、8 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,SHARP研究1：索拉非尼延長中位OS達2.8個月,Oriental研究2：索拉非尼延長中位OS達 2.3個月,,,,,,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,,時間(天),,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,,索拉非尼中位O

22、S: 6.5月,,安慰劑中位OS: 4.2月,HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014,索拉非尼中位OS: 10.7月,安慰劑中位OS: 7.9月,,時間(周),,0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,,700,HR: 0.69 95% CI: 0.55, 0.87 P=0.00058,生存率,,Overall Survival(OS)，總生存期,生存率,,,,,肝細胞癌

23、分子靶向治療隨機對照Ⅲ期臨床試驗,Treatment Line Control Number OS (m) ResultSorafenib First Placebo SHARP 602 10.7 vs 7.9 Yes First Placebo Orient

24、al 226 6.5 vs 4.2 YesBrivanib First Sorafenib 1155 9.9 vs 9.5 No Second Placebo 395 9.4 vs 8.2 NoSu

25、nitinib First Sorafenib 1074 7.9 vs 10.2 NoLinifanib First Sorafenib 1035 9.1 vs 9.8 NoEverolimus Second Placebo 54

26、6 7.65 vs 7.33 NoRegorafenib Second Placebo 573 10.6 vs 7.8 YesRamucirumab Second Placebo 565 9.2 vs 7.6 NoADI-PEG 20 Second

27、 Placebo 800 Ongoing,30,,,,試驗設計：隨機，雙盲，安慰劑對照，國際多中心目標患者：索拉非尼治療進展的HCC患者,分層：1. 地理區(qū)域( 亞洲 vs.其他地區(qū)) * 亞洲患者最多占40%2.肝外轉移/大血管侵犯(存在與不存在)3. AFP 水平(< 400 ng/mL vs. ≥ 400ng/mL)4. ECOG

28、 PS(0 vs. 1),BSC包括同時進行這些治療：抗生素，止痛藥，放療止痛（僅限于骨轉移） ，皮質激素類，輸血，心理治療，生長因子，姑息性手術，或任何其它對癥治療除開其他在研的抗腫瘤藥 或抗腫瘤化療/激素/免疫療法,隨機化,2:1,,,瑞戈非尼 160 mg(4 x 40 mg) po qd,連續(xù)3周/停藥1周(4 周一療程)+ BSC,安慰劑與實驗組一致連續(xù)3周/停藥1周(4 周一療程)+BSC,N=530,瑞戈非

29、尼二線治療HCCⅢ期研究,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01774344,瑞戈非尼 用于HCC二線治療的總生存期（OS）,,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,瑞戈非尼,Presented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016; Barcelona, Spain. Abstracts LBA03.,隨機

30、分組后時間(月),生存率(%),存在風險患者數(shù),瑞戈非尼,安慰劑,安慰劑,瑞戈非尼 用于HCC二線治療的無進展生存期（PFS）,隨機分組后時間(月),無進展生存率(%),存在風險患者數(shù),瑞戈非尼安慰劑,瑞戈非尼,安慰劑,基于mRECIST標準,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,Presented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016;

31、Barcelona, Spain. Abstracts LBA03.,瑞戈非尼 用于HCC二線治療的TTP,疾病進展率(%),隨機分組后時間(月),存在風險患者數(shù),瑞格非尼安慰劑,依據mRECIST,G.MKT.SM.ON.08.2016.1841,Presented at: 2016 World Congress on GI Cancer; June 28 - July 2, 2016; Barcelona, Spain. Abst

32、racts LBA03.,瑞戈非尼,安慰劑,,Research design：Multiple centers, randomization, double blind, placebo-controlPrimary endpoint: overall survival,阿帕替尼二線治療Ⅲ期臨床試驗,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329860,增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTOR

33、Wnt/?-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2轉移GPC-3血管生成VEGFR,肝細胞癌新的靶向治療方案,Villanueva A and Llovet J. Gastroenterolgy 2011,全球HCC系統(tǒng)化療大型RCT研究,1978-2005年，對10項大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進行評價，結果均無生存獲益,Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006

34、, 23, 1535–1547,,FOLFOX4方案治療晚期HCC,中國HCC患者FOLFOX4療效--OS,* 數(shù)據鎖定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日,主要終點：OS次要終點：毒性PFS,Doxorubicin - CALGB 80802研究,比較Sorafenib+Doxorubicin vs Sorafenib 治療晚期HCC的III期研究,,,,研究開始日期：2010年2月預計初步結束日期： 2017年

35、6月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01015833,Sor+Dox聯(lián)合治療HCC,S-1 - S-CUBE研究,隨機雙盲安慰劑對照III期研究，比較S-1與安慰劑治療索拉非尼失敗的HCC,,,,主要終點：OS次要終點：PFS總反應率安全性,該研究未達主要終點：OS：337.5 天 vs 340.0天, p=0.220,研究開始日期：2009年10月研究終止日期： 2013年8月,J Cl

36、in Oncol 33, 2015 (Suppl: Abstr 4018),主要終點：OS次要終點：安全性與耐受性PFS至腫瘤進展時間,聚乙二醇修飾的精氨酸脫亞胺酶（ ADI-PEG 20 ）- NCT01287585,隨機雙盲多中心III期研究， ADI-PEG vs 安慰劑治療既往系統(tǒng)治療失敗的HCC,研究正在進行中，但已停止入組,ADI-PEG20的作用機制為破壞血液循環(huán)中的精氨酸。精氨酸在細胞生長及發(fā)揮功能中均是必須的，

37、而HCC等腫瘤不能合成精氨酸。,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01287585,多柔比星納米微粒 - ReLive,多中心隨機開標III期研究，比較不同劑量的多柔比星納米微粒Doxorubicin Transdrug? (DT) 靜脈滴注 (20mg/m2 和 30mg/m2) 用于索拉非尼治療失敗或不耐受的HCC的療效,,,主要終點：OS次要終點：所有治療相關的不良事件發(fā)生率,Doxorubi

38、cin Transdrug (DT) 30 mg/m²,,研究開始日期：2012年6月預計結束日期：2017年12月預計初步結束日期：2017年7月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01655693,腫瘤免疫治療模式,,Median survival time： IFN 63.8m vs Control 38.8m,HCC術后IFNα治療減少復發(fā)延長生存Randomized con

39、trol clinical trial of 236 HCC cases with 6-year follow-up,miRNA-26a 與HCC術后干擾素-α 治療,Ji J et al. New Engl J Med 2009; 361: 1437-1447,CIK細胞抗腫瘤免疫反應的機制,Adjuvant Immunotherapy with Autologous Cytokine-Induced Killer Cells for

40、 HCC,CAR-T Cell Therapy in the Clinic,Maus MV, et al. Cancer Res 2016,CAR-T細胞治療靶點,Target Indication Ongoing trialsSolid tumor targetsEGFRⅧ

41、 Glioma, glioblastoma, head & neck Ca NCT02209375, NCT01454596ERBB2 Glioblastoma, sarcoma NCT00902044, NCT01109095, NCT00889954Mesothelin

42、 Mesothelioma, NCT02159716, NCT02414269, NCT01583686 pancreatic, ovarian & lung Ca Carbonic anhydrase Ⅸ RCC

43、 NonePSMA(folate hydrolase 1) Prostate Ca NCT01140373FAP Mesothelioma

44、 NCT01722149CEA Lung, colorectal, gastric, breast & pancreatic Ca NCT023497245T4 (trophoblast glycoprotein) Solid tumors

45、 NoneHematologic malignancy targetsCD19 B-ALLCD22 B-ALL, B-NHL NCT02315612, NCT02588456BCM

46、A(TNFRSF17) MM NCT02215967, NCT02546167CD123(IL3RA) AML NCT02159495

47、, NCT02623582CS1(SLAM7) AML, MM NCT02203825CD138(syndecan 1) MM NCT018

48、86976Kappa light chain of Ig MM, CLL, lymphoma NCT00881920ROR1 Hematologic & solid tumors NCT02194374,Maus MV, et a

49、l. Cancer Res 2016,主要終點：OS次要終點：TTPPFS總反應率 疾病控制率 不良事件發(fā)生率 至癥狀進展時間,Pexa Vec – PHOCUS研究,一項III期隨機開放標簽研究，比較Pexa Vec (插入GM CSF并去表達腺苷激酶的牛痘病毒) 后使用Sorafenib Vs Sorafenib單藥一線治療晚期HCC的有效性和安全性,病理學組織學證實HCC肝內至少一個可測量病灶Child-Pugh

50、 Class AECOG PS 0-1既往未接受系統(tǒng)治療N=600,,Pexa-Vec 后SorafenibPexa-Vec 隔周瘤內注射，共三次( 1e9 pfu at day 1 and weeks 2 and 4), 第六周開始使用sorafenib,SorafenibSorafenib (400 mg twice daily) ，Day 1開始.,R,,,,研究開始日期：2015年10月預計結束日期： 2019年10

51、月預計初步結束日期： 2017年10月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02562755,Pexa Vec：Pexastimogene Devacirepvec,Immune Checkpoint BlockadeAnti-PD-1, Anti-PD-L1 and Anti-CTLA-4 Antibodies,Kudo M. Liver Cancer 2017; 6: 1-12,Rationale

52、 of Using Immune Checkpoint Blockade in HCC,Increased PD-1(+) or CTLA-4(+) T cells in patients with chronic viral hepatitis and HCC Hsu PN et al. Liver Int 2010; 30: 1379-86; Shi F, et al. Int J Cancer 2011; 128:

53、887-96; Kalathil S, et al. Cancer Res 2013; 73: 2435-44Anti-PD-1 or anti-CTLA-4 may restore T cell function and have anti-viral effects Nakamoto N et al. PLoS Pathog 2009; 5: e10000313; Tzeng HT, et al. PLoS 3917

54、9One 2012; 7: e39179; Fuller MJ, et al. PNAS USA 2013; 110: 15001-6PD-L1/L2 expression in HCC patients predicted poor survival Gao Q, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 971-9; Umemoto Y, et al. J Gastroenterol 2014

55、(E pub)Preliminary anti-tumor effects in HCC patients Sangro B, et al. J Hepatol 2013; 59: 81-8; El-Khoueiry AB, et al. ASCO2015 LBA 101,Immune Checkpoint Inhibitor Trials for Advanced HCC,Treatment St

56、udy type Patient populationMonotherapyNivolumab vs Sorafenib Ⅲ, RCT, open-label Advanced HCC naive to systemic therapyPembrolizumab Ⅱ, open-label Previously systemic

57、ally treated advanced HCCPembrolizumab Ⅲ, RCT, Previously systemically treated advanced HCC placebo-controlledCombinationDurvalumab+ Ram

58、ucirumab I Advanced HCC progressed on, intolerant to or refused treatment with sorafenibPDR001 or PDR001+INC28

59、0 Ib / II Advanced HCC progressed on, intolerant to or (cMet inhibitor) refused treatment with sorafenibDurvalumab + Tremelimumab, II, RCT,

60、 Advanced HCC progressed on, intolerant to or Durvalumab or Tremelimumab open-label refused treatment with sorafenibNivolumab+Iplimumab or I / II open-label, Advanced HCC with or

61、without chronic viral Nivolumab non-comparative hepatitisNivolumab+Galunisertib I / II Recurrent or refractory NSCLC, HCC, or (TGFβ inhibitor)

62、 glioblastoma Clinicaltrials.gov (2016-7-5),CheckMate-040: Assessing Nivolumab in Pt

63、s With Advanced HCC,Phase I/II dose escalation study in advanced HCC,Uninfected pts: sorafenib progressors (n = 58) sorafenib naive (n = 51),Nivolumab 0.1-10 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 23),Nivolumab 0.1-10 mg/kg

64、Q2W for up to 2 yrs(n = 15),Nivolumab 0.3-10 mg/kgQ2W for up to 2 yrs(n = 10),,,,HCV-infected pts (n = 51),HBV-infected pts (n = 51),,,Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 51),,Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up t

65、o 2 yrs(n = 112),Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n = 51),3 + 3 Dose-Escalation Phase,Expansion Phase,El Khoueiry A, et al. ASCO 2016. Abstract 4012.Sangro, et al. ASCO 2016. Abstract 4078.,Nivolumab in HCC (Che

66、ckMate-040): OS by Prior Sorafenib in Escalation Cohort,OS similar among sorafenib-naive and sorafenib-treated pts,El Khoueiry A, et al. ASCO 2016. Abstract 4012.,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion Surviving,Mos Since Fir

67、st Dose,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Naive,Treated,,,,Nivolumab in HCC (CheckMate-040): Efficacy in Expansion Cohort,Responses occurred regardless of PD-L1 status,Sangro B, et al. ASCO 2016. Abstract 4078.,*Using RECI

68、ST 1.1.,主要終點： TTPOS次要終點總反應率PFSPD-L1 表達,Nivolumab - CheckMate 459研究,一項多中心、隨機III期研究，比較 Nivolumab 和 Sorafenib一線治療晚期HCC的療效和安全性,,,,研究開始日期：2015年11月預計初步結束日期： 2018年6月,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02576509,肝癌生物治療面臨的挑戰(zhàn)