[學(xué)習(xí)]多器官聯(lián)合移植進(jìn)展

1、多器官聯(lián)合移植進(jìn)展(肝腎聯(lián)合移植與胰腎聯(lián)合移植),外科技術(shù),免疫抑制劑,器官保存技術(shù),基礎(chǔ)研究,圍手術(shù)期處理,多器官聯(lián)合移植,肝腎聯(lián)合移植概況,世界上第一例CLKTx 1983 年在奧地利Innsbruck大學(xué)醫(yī)院實(shí)施美國器官共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）資料顯示，1988年至今，美國共實(shí)施了1398例CLKTx,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al

2、. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,UNOS 1988-2003 CLKTs總數(shù)1398例,供器官來源一般采用尸體肝腎活體CLKTx：由于存在許多技術(shù)與倫理方面的問題，尚難以推廣,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(

3、2):348-53.,肝腎聯(lián)合移植的適應(yīng)癥,遺傳性疾病同時(shí)影響了肝腎兩個(gè)臟器如先天性多囊肝和多囊腎遺傳性代謝疾病致腎臟損害如原發(fā)性高草酸尿癥、膽固醇轉(zhuǎn)酰酶缺乏癥等不同原因所致肝腎兩個(gè)器官同時(shí)受損 各種終末期肝病同時(shí)伴有慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病等原因?qū)е碌哪I功能不全,Jeyarajah et al. Transplantation, 1997 Oct 27, 64(8):1091-6.,關(guān)

4、于肝腎綜合癥,肝腎綜合癥病人腎活檢可發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性病變，術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用會加重腎功能的損害，單純肝移植效果不佳,,有爭論,,肝腎綜合癥應(yīng)作為CLKTx適應(yīng)癥,免疫抑制劑的用法,以往采用以環(huán)孢菌素（CSA）為主的三聯(lián)用藥或他克莫司（FK506）為主的二聯(lián)用藥 CSA和FK506均有一定的腎毒性在術(shù)后腎功能恢復(fù)前應(yīng)禁用或慎用盡量避免由靜脈給予FK506造成的腎毒性目前主張術(shù)后采用白細(xì)胞介素2(IL-2)受體拮抗劑 或 OKT3、

5、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等圍手術(shù)期視腎功能情況調(diào)節(jié)免疫抑制劑方案,CLKTx中的免疫保護(hù)現(xiàn)象,Margreiter（7例），Gonwa（7例）， Rasmussen （15例）報(bào)道：CLKTx中的移植腎1年、3年存活率明顯高于單獨(dú)腎移植CLKTx中的移植腎很少受到急性排斥，即使發(fā)生了排斥反應(yīng)，也較溫和CLKTx中的移植肝臟存活率與單獨(dú)移植的肝臟存活率無差異,Johnston et al. Hepatogastroenterol

6、ogy,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,美國Fong TL 等發(fā)現(xiàn)CLKTx的病人、移植腎存活率均低于單獨(dú)腎移植和胰腎聯(lián)合移植中的病人、移植腎在HLA不匹配的病人中，CLKTx病人的1年無排斥生存率為70%，明顯高于單獨(dú)腎移植（61%）和胰腎聯(lián)合移植（57%）CLKTx中的移植腎失功率為2%，明顯低于單獨(dú)腎移

7、植（8%）和胰腎聯(lián)合移植（6%） 有報(bào)道在某些個(gè)例CLKTx, 配型反應(yīng)結(jié)果可從陽性轉(zhuǎn)為陰性,Johnston et al. Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,CLKTx中的免疫保護(hù)現(xiàn)象,免疫保護(hù)作用的機(jī)理研究,抗原捕獲學(xué)說移植肝大量枯否氏細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞可清除抗體

8、 從而保護(hù)移植腎可溶性抗原釋放學(xué)說移植肝釋放可溶性 HLA I類抗原，中和受體HLA抗體微嵌合學(xué)說移植肝內(nèi)含有的大量造血細(xì)胞可以在其它部位較長期生存，誘導(dǎo)受體特異性低免疫狀態(tài)、免疫耐受和微嵌合體形成,Eid A. Transplantation .1990;50:331Saidman SL. Transplantation Immunol.1994;2:61 Starzl TE, Lancet 1992;339:157

9、9 Marase N, Transplantation, 1995;60:158,SPK適應(yīng)癥,Ｉ型糖尿病伴腎功能衰竭為標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥 少數(shù)II型糖尿病伴腎功能衰竭病人,SPK受體選擇,年齡一般在１８-５０歲ＡＢＯ血型相容，淋巴毒試驗(yàn)陰性無嚴(yán)重心血管病變 對于移植有良好的心理順應(yīng),抗原稀釋作用尿毒癥有免疫抑制作用同時(shí)移植的腎可以早期提示排斥現(xiàn)象，以便及時(shí)采取治療手段,SPK較其它移植方式成功率高,全胰十二指腸快速整塊切取法,采

10、用原位灌洗、整塊切取大十字切口進(jìn)腹經(jīng)腹主動(dòng)脈下段插管原位ＵＷ液低溫灌洗全胰、脾、十二指腸連同雙腎及輸尿管整塊切取,曾經(jīng)是SPK的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式優(yōu)點(diǎn)可通過尿液淀粉酶、pH監(jiān)測了解移植物功能胰瘺、腸瘺的并發(fā)癥少缺點(diǎn)代謝性酸中毒泌尿系并發(fā)癥,,外分泌膀胱引流術(shù)式,隨著外科技術(shù)的提高和免疫抑制劑發(fā)展，腸道引流成為現(xiàn)今趨勢優(yōu)點(diǎn)移植方式更符合生理尿路并發(fā)癥少缺點(diǎn)胰瘺、腸瘺較BD多見,外分泌腸道引流術(shù)式,符合生理，并避免高胰島素

11、血癥有利于降低免疫排斥的發(fā)生技術(shù)難度相對較大,內(nèi)分泌門靜脈系統(tǒng)回流,適應(yīng)癥及受體選擇非靜脈－靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)血管吻合及并發(fā)癥防治膽道吻合及并發(fā)癥防治免疫抑制劑個(gè)體化應(yīng)用人工肝支持系統(tǒng)的應(yīng)用腎功能衰竭的防治感染性并發(fā)癥防治乙型肝炎復(fù)發(fā)的防治活體肝臟移植,關(guān)鍵問題,圍手術(shù)期管理,外科手術(shù)技術(shù),,原發(fā)疾病分布圖,良性終末期肝病,肝臟惡性腫瘤,HBV-相關(guān)肝硬變膽汁性肝硬化 多囊肝多囊腎肝包蟲病Wilson’s 病

12、先天性膽道閉鎖 創(chuàng)傷所致的肝功能衰竭,肝細(xì)胞肝癌膽管細(xì)胞癌肝肉瘤轉(zhuǎn)移性肝癌,39%,三階段肝臟移植指征改變,大肝癌微血管內(nèi)癌栓門靜脈癌栓（6月復(fù)發(fā)率57.7%）,腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移血管侵襲程度腫瘤數(shù)目和分布組織學(xué)類型,? 小肝癌 (<5cm),? 肝管細(xì)胞癌,,,,?,肝癌病人的選擇,HCC 的根治取決于早期診斷以下情況，伴有肝硬化的 HCC病人在移植后可以取得 75% 的5年生存率 小于5 cm的單個(gè)腫瘤

13、 少于3個(gè)腫瘤，每個(gè)小于3 cm 無血管受侵,Liver Transpl. 2000 Nov;6(6 Suppl 2):S16-22,Wall WJ (Canada) 認(rèn)為：,腫瘤大小,米蘭標(biāo)準(zhǔn)： 單個(gè)腫瘤，直徑≤5cm或腫瘤結(jié)節(jié)不超過3個(gè)，每個(gè)直徑≤3cm1996年Mazzaefrro ：35例小肝癌病人總生存率與無瘤生存率分別為85%與92%， 顯著高于大肝癌的50%（P＝0.01）與59%（ｐ＝0.002）2001年

14、Regalia：小肝癌的5年生存率及無瘤生存率分別為 87%與92%明顯高于對照組大肝癌的62%與64%（ｐ<0.01）,腫瘤分期,1995年，Selby等發(fā)現(xiàn)早期肝癌病人生存率明顯高于晚期病人2002年，F(xiàn)rancis 等根據(jù)Pittsburgh改良ＴＮＭ分期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ，Ⅱ和ⅢA期病人的生存率顯著高于ⅢB期、ⅣA期病人,血管侵犯與淋巴結(jié)陽性,1997年P(guān)inna等報(bào)道淋巴結(jié)陽性與血管侵犯的肝癌肝移植病人無瘤生存時(shí)間明顯縮

15、短1999年Molmenti與Schlitt等均報(bào)道血管侵犯是肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,肝門部膽管癌肝移植,Pittsburgh大學(xué)經(jīng)驗(yàn)，膽管癌1年，3年及5年的生存率及無瘤生存率分別為64%，34%及26%與57%，34%及27%，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為59.3%,非靜脈－靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)( Non-veno-venous bypass technique ),II.,靜脈-靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)(VVP)缺點(diǎn),手術(shù)時(shí)間和費(fèi)用增加 機(jī)械性破壞血

16、小板 全身凝血機(jī)制受影響,北美42% (16 /38）的移植中心常規(guī)應(yīng)用VVP，其相關(guān)并發(fā)癥（血腫等）為10-30%；30%的移植中心 趨于選擇性使用VVP有無VVP對病人轉(zhuǎn)歸無影響肝切除中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或術(shù)中肝上IVC夾閉試驗(yàn)失敗時(shí)應(yīng)采用VVP,J Am Coll Surg. 1998 Jun;186(6):683-90,Chari RS (USA ) 1998年調(diào)查發(fā)現(xiàn)：,活體右半肝移植中VVP不必要使用，甚至有害。,B

17、r J Surg. 2003 Jan;90(1):48-56,Fan ST (HongKong) 2003年報(bào)道：,1996.6-2001.6, 比較VVP(29例)、non-VVP (43例)VVP組：輸血量?、新鮮冰凍血漿量? 、血小板量? 術(shù)中體溫 ? 、術(shù)后一周內(nèi)肝腎功能? 氣管插管拔管時(shí)間? 、再插管率? 6/

18、29病人院內(nèi)死亡,非靜脈－靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)對手術(shù)指標(biāo)的影響,血管吻合技術(shù)與并發(fā)癥防治,III.,微創(chuàng)外科理念 顯微外科吻合技術(shù) 適宜的吻合材料,外科技術(shù)的改進(jìn),肝動(dòng)脈重建的技術(shù)改良,妥善處理肝動(dòng)脈變異肝動(dòng)脈吻合口徑精確匹配重視血管對合和吻合間距加強(qiáng)血管內(nèi)膜保護(hù)意識,,,血栓形成門靜脈血栓形成 肝動(dòng)脈血栓形成,血管狹窄或扭曲 肝上下腔靜脈狹窄或扭曲 門靜脈狹窄 肝動(dòng)脈狹窄 肝靜脈回流障礙,血管并發(fā)癥分類,%,P<

19、0.05,血管并發(fā)癥發(fā)生率,（6/42）,（6/156）,膽道吻合技術(shù)與并發(fā)癥防治,IV.,膽道并發(fā)癥,Achilles’s heel發(fā)生率: 8~30% 死亡率: 10 ~ 15%,,膽道并發(fā)癥分類,狹窄膽漏或膽瘺膽管炎膽道結(jié)石或膽泥形成壺腹部功能不良,尸體全肝移植膽道并發(fā)癥,活體右半肝移植膽道并發(fā)癥,,%,P<0.05,（6/42）,（11/158）,免疫抑制劑的個(gè)體化應(yīng)用,V.,三聯(lián) /二聯(lián)免疫抑制方案

20、CsA/ Tacrolimus SteroidMMF,常規(guī)方案,（塞尼哌 :IL-2 受體阻滯劑）,聯(lián)用塞尼哌方案,CSA (mg/ml ),術(shù)后第一月內(nèi) ~150術(shù)后第一月后 80~120,FK506( ug/L),術(shù)后第一月內(nèi) 5~8 8~10 術(shù)后第一月后 ~ 5

21、 5 ~ 8,CSA＋ MMF ＋Steroid＋Zenapax,,,,,,,FK506＋ MMF ＋Steroid＋Zenapax,FK506＋Steroid＋Zenapax,肝癌肝移植病人免疫抑制調(diào)整方案,CSA (mg/ml ),術(shù)后第一月 200~250 300~350術(shù)后第二月 180~200

22、 250~300術(shù)后第六月 150 180~200術(shù)后第一年 100~120 120~150,FK506( ug/L),術(shù)后第一月 10~12 10-15

23、 術(shù)后第二月 5~8 8~10術(shù)后第六月 5 5~8,改進(jìn)方案,早期方案,MMF,術(shù)后三月停藥,激素,術(shù)后三月停藥,,,,人工肝支持系統(tǒng)(ALSS）應(yīng)用,VI.,血漿置換血液灌注血液濾過

24、血液透析分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS )持續(xù)性血液濾過透析(CHDF ),方法,延長等候供肝時(shí)間增強(qiáng)對移植手術(shù)的耐受性部分糾正內(nèi)環(huán)境為移植提供過渡性的橋梁作用,移植前實(shí)施ALSS的作用,移植后ALSS的作用,降低高膽紅素血癥和內(nèi)毒素血癥去除免疫因子、復(fù)合物以及炎性因子維持內(nèi)環(huán)境平衡配合排斥及并發(fā)癥治療,腎功能不全的防治,VII.,圍手術(shù)期腎功能的管理,監(jiān)測指標(biāo)：尿常規(guī)、尿量、血肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率術(shù)后常規(guī)應(yīng)用

25、多巴胺至少3天避免腎損害藥物保證足夠尿量維持水、電解質(zhì)平衡透析治療,塞尼哌（1mg/Kg） 送手術(shù)室前一劑，術(shù)后第4日重復(fù)一劑 術(shù)后可每兩周重復(fù)一劑直至腎功能恢復(fù),舒萊（20mg×1~2）,激素,低/超低劑量 FK 506,+,+,（ SCr>1.5mg/dL or CCr<80ml/min ）,腎功能不全時(shí)免疫抑制方案,或,感染性并發(fā)癥的防治,VIII.,最常見部位：呼吸道多重感染（1/3真菌感染

26、）院內(nèi)感染體溫、血象可不高,肝移植術(shù)后早期感染的臨床特點(diǎn),供體相關(guān)術(shù)前潛在感染年齡大劑量免疫抑制劑,各種導(dǎo)管的留置護(hù)理無菌操作不嚴(yán)格廣譜抗生素應(yīng)用,肝移植術(shù)后早期感染的相關(guān)因素,檢出率最高的細(xì)菌及其敏感藥物,嗜麥芽寡氧單胞菌不動(dòng)桿菌洋蔥假單胞菌 銅綠假單胞菌,替卡西林、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦鈉、泰能、頭孢他啶和頭孢吡肟,哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒

27、巴坦鈉,哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉,預(yù)防感染抗生素的選擇,理想的藥物選擇 頭孢派酮/舒巴坦鈉 哌拉西林/他唑巴坦根據(jù)具體藥敏情況選擇 替卡西林、頭孢他啶、 頭孢吡肟 等,HBV再感染、乙肝復(fù)發(fā)的防治,IX,拉米夫定 100mg /d，術(shù)前、術(shù)后HBIG 術(shù)中無肝期 2000U 靜脈注射 （ 可高達(dá)10 000U） 術(shù)后1周內(nèi) 400 U 肌注 B

28、id （可每日高達(dá)2 000單位） 以后術(shù)后1年內(nèi)每月一次（400～800 U／月）血中抗-HBs維持濃度100 U/ml若術(shù)前HBeAg 或 HBV-DNA陽性： 500U/ml,可使肝移植后乙肝復(fù)發(fā)率減少到20％ 以下,2001年開始實(shí)施成人－成人活體部分肝移植和成人－兒童活體部分肝移植,,X,活體部分肝移植,拓展供肝來源供肝冷保存時(shí)間短，質(zhì)量好免疫優(yōu)勢可選擇最佳手術(shù)時(shí)機(jī),受體為9月嬰兒先天性膽道閉鎖，Kasai

29、術(shù)后供體為其母親，29歲左肝外葉為供肝移植后2年多患兒情況良好,成人-兒童活體肝移植,成人-成人活體肝移植,受體乙肝肝硬化失代償期病人供體為其弟，右半肝(包括肝中靜脈),我國臨床肝移植存在的主要問題供體器官嚴(yán)重缺乏問題適應(yīng)癥嚴(yán)格選擇問題外科技術(shù)改進(jìn)問題圍手術(shù)期規(guī)范管理問題,展望,我國肝移植實(shí)驗(yàn)研究的努力方向原病復(fù)發(fā)的防治研究移植免疫耐受的研究慢性移植物失功的研究 冷保存與缺血再灌注損傷的研究 拓展供肝來源的