細菌耐藥機制及對策

1、2024/3/27,1,細菌耐藥機制及對策,,,？,,目前抗生素應用現(xiàn)狀,抗菌藥物不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生,抗菌藥物不合理使用導致耐藥菌株產(chǎn)生，導致惡性循環(huán),隨著耐藥性不斷產(chǎn)生和廣泛傳播，醫(yī)生很多時候被迫選擇碳青霉烯類藥物作為這類細菌感染的治療選擇,第三代頭孢菌素大量使用勢必導致產(chǎn)超廣譜β內酰胺酶(ESBL，特別是腸桿菌科)細菌的出現(xiàn).,最終，不合理使用抗菌藥物帶來的后果形成惡性循環(huán).,馬小軍。中國醫(yī)學論壇報。2011.4.14,,

2、Enterococcus faecium(屎腸球菌),Staphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鮑曼不動桿菌),Pseudomonas aeruginosa(銅綠假單胞菌),Enterobacter species(腸桿菌),在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因,合理使用抗菌藥物

3、勢在必行,合理使用抗菌藥物的重要性,抗菌藥物使用不當，不僅給患者帶來痛苦，而且還導致耐藥菌增加如超級細菌的出現(xiàn)就與抗生素濫用確有一定因果關系。大量耐藥菌的產(chǎn)生，使難治性感染越來越多、治療感染性疾病的費用也越來越高,合理用藥的一般原則和個體化,5R原則：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time（按正確的途徑

4、在恰當?shù)臅r間對適當?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）,感染？,藥物選擇？,2024/3/27,9,,細菌耐藥性抗菌藥物的合理應用,,,2024/3/27,10,,細菌耐藥性抗菌藥物的合理應用,,,2024/3/27,11,,細菌的耐藥性,病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象,指對臨床上使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌。 MRSA、MRSE、VRE、產(chǎn)ESBL細菌、銅綠假單胞菌、多重

5、耐藥的結核分支桿菌、耐碳青霉烯的腸桿菌科、耐碳青霉烯的鮑曼等,對目前臨床應用的抗菌藥物均耐藥,,細菌耐藥機制,2024/3/27,13,2024/3/27,14,,細菌生物被膜,,,生物被膜形成的耐藥機制,,2024/3/27,16,細菌耐藥的主要機制,2024/3/27,17,滅活酶產(chǎn)生（ 80%）,孔蛋白改變，細胞壁/膜通透性改變（8%）,抗生素靶位點改變（12%）,滅活酶的產(chǎn)生,?-內酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶（質粒介導）

6、: 包括磷酸轉移酶、乙酰轉移酶和核苷轉移酶氯霉素乙酰轉移酶其它：磷霉素、紅霉素乙?；?林可霉素、克林霉素乙酰化酶,2024/3/27,18,?-內酰胺酶,2024/3/27,19,?-內酰胺酶 最常見的滅活酶,目前已發(fā)現(xiàn)300多種新的種類不斷出現(xiàn)對?-內酰胺抗生素造成威脅,,,2024/3/27,21,臨床關注的主要?-內酰胺酶,超廣譜?-內酰胺酶 (ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶 (AmpC酶)碳青

7、霉烯類酶 (金屬酶及2f組 ?-內酰胺酶),,,2024/3/27,22,是由G-桿菌的質粒介導的， ?-內酰胺基因編碼的?？梢酝ㄟ^質粒在G-細菌之間傳播。同時因其質粒上常攜帶對其他抗生素的耐藥基因，很容易通過接合過程轉移到其他菌株，從而出現(xiàn)多重耐藥株。作用機制：水解青霉素類、頭孢菌素類的?-內酰胺環(huán),,,Sirot D. J Antimicrob Chemother 19

8、95;36:19,超廣譜?-內酰胺酶（ESBLs）extended-spectrum ?-lactamases,,2024/3/27,23,超廣譜?-內酰胺酶,主要由肺克及大腸桿菌產(chǎn)生，發(fā)生率30%左右。高危因素：有創(chuàng)操作、之前使用3代頭孢（發(fā)生率可達25%）意義：感染了該菌株的患者死亡率明顯高于未感染者,,,2024/3/27,24,產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點,細菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類（1-4代）和單酰胺

9、類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感（2001，NCCLS）體外對酶抑制劑敏感，但使用酶抑制劑復合藥不一定有效,,,2024/3/27,25,對策,重在預防、及早治療—在頭3天接受適當?shù)闹委?，可提高生存率無菌操作，加強管路護理、隔離病人合理應用抗生素，減少3代頭孢的使用推薦藥物： ?-內酰胺+ ?-內酰胺酶-類（如：特治星敏感率80%） 碳青霉烯類、頭霉素類、第四代（？） 喹諾酮類,,,2024/3/

10、27,26,AmpC（誘導酶） 特點（1）,持續(xù)高產(chǎn)的Ⅰ類酶是G-桿菌產(chǎn)生的，多由染色體介導，由AmpC 基因編碼產(chǎn)生機制：在整個Amp耐藥基因組中， AmpD突變，形成穩(wěn)定的去阻遏作用，從而使AmpC基因自由表達，成為持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶,,,2024/3/27,27,AmpC 酶 特點（2）,易發(fā)生產(chǎn)AmpC酶細菌感染的因素： 大量使用3代頭孢菌素 長期住院 免疫抑制 高齡 使用導管裝置

11、,,,2024/3/27,28,,多種細菌均可產(chǎn)生，尤其是腸桿菌科腸桿菌屬（陰溝腸桿菌）枸櫞酸桿菌屬（枸櫞酸桿菌)沙雷氏菌屬(粘質沙雷）摩根摩根氏菌屬（摩根摩根氏菌）不動桿菌屬,,,2024/3/27,30,,重要性：當使用第三代頭孢菌素治療這些細菌感染時，可以選擇其自發(fā)過度產(chǎn)生?-內酰胺酶突變體的危險，造成對全部?-內酰胺類藥物耐藥。提示：盡量避免使用第三代頭孢菌素（即使體外藥敏敏感），可以選擇第四代、碳青霉烯類、喹諾酮

12、類等非?-內酰胺類藥物,,,2024/3/27,31,產(chǎn) ESBL 與 AmpC 的差別,ESBL AmpC耐藥譜多重多重對三代頭孢多耐藥耐藥頭孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐藥氧哌/三唑大多敏感耐藥頭霉菌素(相當二代） 敏感耐藥碳青霉烯類敏感敏感,,,,,,,2024/3/27,32,金屬酶,特點：主要由嗜麥芽產(chǎn)生，與應用廣譜抗生素，特別是亞胺培南大量使用有關；它以天然

13、的外膜通透性差而廣泛耐藥，對亞胺培南天然耐藥推薦藥物：特美汀（替卡西林克拉維酸）+SMZ/TMP、特美汀+環(huán)丙沙星、舒普深,,,2024/3/27,33,外排泵,1、不管是什么,都通過通道將抗生素排出2、與喹諾酮有關,,,2024/3/27,34,,細菌耐藥性抗菌藥物的合理應用,,2024/3/27,35,,細菌耐藥性抗菌藥物的合理應用,,,對產(chǎn)生不同 ?-內酰胺酶的菌株感染治療藥物不一樣,產(chǎn) ESBLs：碳青霉烯類、復合制

14、劑、頭霉素類等首選頭孢吡肟相當部分穩(wěn)定高產(chǎn) AmpC 酶：首選頭孢吡肟、碳青霉烯類產(chǎn)碳青霉烯類酶 (主要是金屬酶）：一般避開 ?-內酰胺類抗生素,,銅綠假單胞菌感染的治療,過去，銅綠假單胞菌的死亡率很高 患者的基礎情況 治療藥物效果欠佳——慶大霉素、多粘菌素銅綠假單胞菌的治療成為一個非常有爭議的話題“銅綠假單胞菌需聯(lián)合應用氨基糖苷類和?-內酰胺類兩種抗生素”治療原理： 聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生,,,

15、,革蘭陰性菌感染治療的新進展 佛羅里達大學 Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐藥的銅綠假單胞菌,美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星+ 丁胺（妥布）/氨曲南,,38,鮑曼不動桿菌的耐藥特點及用藥對策,鮑曼不動桿菌近年來已成為臨床主要病原菌(排序第5位)包括頭孢他啶在內的第三代頭孢菌素敏感率很低，不適應用于治療此類菌的感染,除非有滿意的藥敏結果耐藥率低于5

16、0%的抗菌藥物有阿米卡星、環(huán)丙沙星和頭孢哌酮/舒巴坦鈉等,可作為臨床選用藥物亞胺培南仍高度敏感(91.67%),可作為嚴重感染的主要治療藥物,2024/3/27,39,,,2024/3/27,41,,耐藥革蘭陽性菌感染的 特點及其治療,,,長期住院 (>14天)ICU前期使用抗生素外科手術,燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人,MRSA/MRSE 感染的危險因素,,42,MRSA、MRSE 嚴重感染的治療,萬

17、古霉素替考拉寧利奈唑胺,,43,抗生素治療無效情況的處理,出現(xiàn)耐藥菌株抗生素的劑量不夠，局部組織的濃度不足患者是復合性感染，抗生素所針對的細菌不是來自病灶抗生素針對的細菌是來自于病灶但不是致病菌病灶不易清除——肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，細菌不斷發(fā)生耐藥菌株或出現(xiàn)細菌的變遷。長期應用抗生素，不斷進行細菌學調查真菌感染或其他特殊的微生物感染,2024/3/27,44,細菌耐藥性的防治策略,合理使用抗微生物藥物，建立細

18、菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng) 醫(yī)院中嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 根據(jù)細菌耐藥性的變遷情況，有計劃地將抗微生物藥物分期、分批地交替使用 尋找和研制新的抗微生物藥物,2024/3/27,45,耐藥,世界上有細菌不耐藥的抗生素嗎？,一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭！,開發(fā)一種新的抗生素需要10年，而新一代耐藥菌的進化只要2年，目前，抗生素的研制速度已跟不上耐藥菌的繁殖速度，人類和細菌的賽跑已經(jīng)變成一場龜兔賽跑,,,袁鐘《從醫(yī)一輩子》,,有人將隱私說