第9章 b 細(xì)胞

1、1第九章B淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞（Blymphocyte）簡稱B細(xì)胞，由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中的淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育而來。成熟B細(xì)胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小結(jié)內(nèi)。B細(xì)胞約占外周淋巴細(xì)胞總數(shù)的20%。B細(xì)胞表面的多種膜分子在B細(xì)胞的分化和功能執(zhí)行中有重要作用。B細(xì)胞不僅能通過產(chǎn)生抗體發(fā)揮特異性體液免疫功能，也是重要的抗原提呈細(xì)胞。第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育哺乳動物的B細(xì)胞是在中樞免疫器官——骨髓中發(fā)育成熟的。骨髓中髓質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞

2、因子和黏附分子是誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)育的必要條件。B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件是功能性B細(xì)胞（抗原）受體（BcellreceptBCR）的表達(dá)和自身免疫耐受的形成。（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白(membraneimmunoglobulinmIg)。B細(xì)胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。編碼BCR的基因在胚系階段以分隔的、數(shù)量眾多的基因片段（gen

3、esegment）的形式存在。在B細(xì)胞的分化發(fā)育過程中，這些基因片段發(fā)生重排（rearrangement）和組合，從而產(chǎn)生數(shù)量巨大、能識別特異性抗原的BCR。TCR和BCR的基因結(jié)構(gòu)以及發(fā)生重排的機(jī)制十分相似，本節(jié)以BCR為例簡述其基因結(jié)構(gòu)和重排特征。1BCR的胚系基因結(jié)構(gòu)Ig輕鏈和重鏈基因位于不同的染色體上。人重鏈基因位于第14號染色體長臂，由編碼可變區(qū)的V基因片段（variablegenesegment）、D基因片段（diversi

4、tygenesegment）和J基因片段（joininggenesegment）以及編碼恒定區(qū)的C基因片段組成。人輕鏈基因分為κ基因和λ基因，分別定位于第2號染色體長臂和第22號染色體短臂。輕鏈V區(qū)基因只有V、J基因片段。輕重鏈每種基因片段是以多拷貝的形式存在，其中編碼重鏈V區(qū)的VH、DH和JH的基因片段數(shù)分別為40、25和6個；編碼κ輕鏈V區(qū)的V?和J?基因片段數(shù)分別為40和5個，編碼?輕鏈V區(qū)的V?和J?基因片段數(shù)分別為30和4個；

5、重鏈C基因片段有9個，其排列順序是5’?C??C??C?3?C?1?C?1?C?2?C?4?C??C?2?3’（見圖91）。2BCR的基因重排及其機(jī)制Ig的胚系基因是以被分隔開的基因片段的形式成簇存在的，只有通過基因重排形成VDJ（重鏈）或VJ（輕鏈）連接后，再與C基因片段連圖91人BCR重鏈和輕鏈的胚系基因結(jié)構(gòu)示意圖3多樣性約為1.9?106。2連接造成的多樣性Ig各基因片段之間的連接往往并不準(zhǔn)確，有插入、替換或缺失核苷酸的情況發(fā)生，

6、從而產(chǎn)生新的序列，稱為連接多樣性。在IgV區(qū)基因重排過程中，V、（D）、J基因片段的連接處可以丟失或加入數(shù)個核苷酸。如末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）能將N核苷酸加到V、D、J基因片段重排中出現(xiàn)的DNA斷端，從而顯著增加了BCR和Ig的多樣性。3體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性體細(xì)胞高頻突變造成的多樣性是在已成熟B細(xì)胞即已完成V基因重排的基礎(chǔ)上發(fā)生的，而且發(fā)生在抗原刺激后外周淋巴器官生發(fā)中心的B細(xì)胞。體細(xì)胞高頻突變的主要方式是點(diǎn)突變，常發(fā)生在V

7、區(qū)的CDR區(qū)，不僅能增加抗體的多樣性，而且可導(dǎo)致抗體的親和力成熟。（三）B細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育B細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育經(jīng)歷了祖B細(xì)胞（pro?Bcell）、前B細(xì)胞（pre?Bcell）、未成熟B細(xì)胞（immatureBcell）和成熟B細(xì)胞（matureBcell）等幾個階段。1祖B細(xì)胞早期祖B細(xì)胞(earlypro?Bcell)其重鏈可變區(qū)基因DJ開始重排，晚期祖B細(xì)胞(latepro?Bcell)的VDJ基因發(fā)生重排，但此時

8、沒有mIgM的表達(dá)。祖B細(xì)胞開始表達(dá)Ig??Ig?異源二聚體，是B細(xì)胞的重要標(biāo)記。Ig??Ig?是BCR復(fù)合物的組成部分，主要介導(dǎo)抗原刺激后的信號傳遞。2前B細(xì)胞前B細(xì)胞經(jīng)歷大前B細(xì)胞（largepre?Bcell）和小前B細(xì)胞（smallpre?Bcell）兩個階段。大前B細(xì)胞可合成完整μ鏈，表達(dá)pre?B受體。pre?B受體由?鏈和替代輕鏈（surrogatelightchain）所組成。替代輕鏈由?5和VpreB兩種蛋白組成，在結(jié)

9、構(gòu)上與κ和λ輕鏈同源，但缺乏多樣性（圖93）。pre?B受體可抑制另一條重鏈基因的重排（等位基因排斥），促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和進(jìn)一步發(fā)育。小前B細(xì)胞的輕鏈基因發(fā)生VJ重排，但依然不能表達(dá)功能性BCR。3未成熟B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞可以表達(dá)完整mIgM，此時未成熟B細(xì)胞如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，反而引起未成熟B細(xì)胞發(fā)生凋亡而導(dǎo)致克隆清除，形成自身免疫耐受。4成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞又稱初始B細(xì)胞（naiveBcell）。B細(xì)胞C?和C?基因片