臨床研究

1、臨 床 研 究,概 述,概念臨床研究/臨床試驗（Clinical Trial):指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品/臨床干預(yù)措施的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品/臨床干預(yù)措施的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品/臨床干預(yù)措施的療效與安全性。,第一節(jié) 臨床研究的特點,1、研究對象的復(fù)雜性對象以病人居多，研究成果最終要用于人體、用于臨床；人具有生物性、社會性人體之間存在個體差異

2、人體試驗注重安全性和倫理學(xué),,2、測量指標(biāo)的不穩(wěn)定性個體在生理、心理、社會和環(huán)境等諸多方面存在差異，并經(jīng)常變化，導(dǎo)致測量結(jié)果不穩(wěn)定，離散度大；與人的社會屬性相關(guān)的指標(biāo)，很難用儀器測量；主觀性較強(qiáng)的指標(biāo)（情感、性格、精神狀態(tài)等）測量結(jié)果穩(wěn)定性較差，受影響因素多,,3、臨床研究的特殊性一切臨床試驗的目的都以病人的安全和健康為首要目的“我優(yōu)先考慮我病人的健康” ---《赫爾辛基宣言》必須設(shè)立對照組，并保證對照組患者與試驗組患者享有

3、均等的利益（保證病人在應(yīng)有的治療和護(hù)理措施的前提下進(jìn)行對照；不能額外增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)）,第二節(jié) 臨床試驗的分期,國際上關(guān)于藥物臨床試驗的分期：第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測,I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗,觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。解決藥物對人的安全問題。試驗一般在志愿者身上進(jìn)行。但有時，如放射治療等

4、，則必需是在病人身上進(jìn)行。主要目的是確定單一劑量。通常采用藥物遞增試驗：首先估計在達(dá)到病人不能接受的毒性前的最大劑量。這種劑量稱為最大耐受劑量（Maximum Tolerance dose-MTD）。開始劑量可由動物試驗所得數(shù)據(jù)推導(dǎo)，然后增加劑量以達(dá)到MTD。,II期：有效性和安全性的初步評價,初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研

5、究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。第二期是小規(guī)模的探索性試驗（很少超過100-200例/每藥），這一期試驗需要對每一個病人進(jìn)行嚴(yán)密觀察。目的是篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大的藥物，為第三期試驗打基礎(chǔ)。,III期：全面的臨床療效評價,進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。該期試驗是擴(kuò)大的多中心臨床試

6、驗，是最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究。有人把臨床試驗作為第III期臨床試驗的同義詞,IV期：上市后的監(jiān)測,新藥上市后，由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。對于藥物使用的合理化具有積極作用。,第三節(jié) 臨床試驗中的幾個關(guān)鍵問題**,一、醫(yī)學(xué)倫理基本原則（一）尊重原則包括對人的尊重和對生命尊嚴(yán)的尊重。1、應(yīng)當(dāng)把個人看做自主的

7、行動者：凡涉及他本人的醫(yī)療和臨床研究，必須獲得他的知情同意，自愿參加。2、應(yīng)當(dāng)在臨床研究中做到保密和保護(hù)隱私，即保護(hù)受試者的身體隱蔽部分與私人的信息。,,（二）慈善原則包括不傷害義務(wù)。研究者在臨床研究中有義務(wù)使風(fēng)險最小化，受益最大化。臨床研究者應(yīng)避免或減少實際的傷害和傷害的風(fēng)險。Eg：安慰劑；安慰劑+常規(guī)治療,,（三）公正原則臨床研究中研究者對任何患者都應(yīng)一視同仁，不論他們的地位高低，或職業(yè)、人種的不同。研究者在臨床研究中

8、做到分配公正、回報公正、程序公正。,二、倫理委員會審批和知情同意,（一）倫理委員會對臨床研究方案的獨立審批臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實施。在試驗進(jìn)行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。,關(guān)于倫理委員會：,進(jìn)行研究的醫(yī)療中心成立獨立的倫理委員會（Ethics Committee）。倫理委員會應(yīng)有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者、

9、法律專家及來自其它單位的委員，至少由五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作應(yīng)相對獨立，不受任何參與試驗者的影響。,,臨床試驗必須遵守《赫爾辛基宣言-涉及人體對象醫(yī)學(xué)研究的道德原則》第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會（赫爾辛基，芬蘭，1964.6）采用 第52屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會聯(lián)合大會，愛丁堡，蘇格蘭，2000.10 修改世界醫(yī)學(xué)協(xié)會起草的赫爾辛基宣言是道德原則的陳述，用于指導(dǎo)醫(yī)生和其他參與涉及人體對象醫(yī)學(xué)研究的人們。涉及人體

10、對象的醫(yī)學(xué)研究包括可辨認(rèn)的人體材料或數(shù)據(jù)。,（二）受試者簽署知情同意書,知情：臨床研究中研究者向可能的受試者告知一項研究的相關(guān)情況，這種知情應(yīng)當(dāng)是充分和完全的，為一個理性的人作出決定所必需的。同意：指可能的受試者在充分了解臨床研究的相關(guān)情況后，自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床研究。這種同意應(yīng)當(dāng)是在不受不正當(dāng)壓力下的自由同意。,,知情同意書：每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明，須有受試者的簽名、日期。臨床研究項目的性質(zhì)臨床研究的步驟

11、風(fēng)險和可能的益處保密自愿參加臨床研究補(bǔ)償簽署知情同意書,三、臨床試驗注冊,臨床試驗注冊：是指在公開的臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)登記，足以反映該試驗進(jìn)展的重要研究和管理信息，并向公眾開放，以實現(xiàn)臨床試驗設(shè)計和實施的透明化。,背 景：,2004年9月，國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會（ICMJE）召開關(guān)于臨床試驗注冊的第1次正式會議并發(fā)表宣言，宣布從2005年7月1日起，ICMJE成員雜志只發(fā)表已在公共臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)注冊的臨床試驗結(jié)果報告，對此前

12、已開始招募受試者的試驗，延遲至2005年9月13日。,,2006年4月16-17日，48家醫(yī)（藥）學(xué)期刊的代表與中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）、衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學(xué)中心、Chinese Cochrane Centre、循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心在第4屆亞太地區(qū)循證醫(yī)學(xué)研討會期間共同發(fā)起成都宣言：從2007年1月1日起，ChiCTRPC成員期刊根據(jù)各自情況分步實施優(yōu)先

13、發(fā)表、直到只發(fā)表具有全球唯一注冊號的臨床試驗報告。,,WHO:“臨床試驗注冊具有倫理和科學(xué)的意義。所有試驗參與者都期望他們對生物醫(yī)學(xué)認(rèn)識的貢獻(xiàn)能被用于改善全社會的醫(yī)療保健。公開正在進(jìn)行和已完成試驗的信息符合試驗參與者的道德責(zé)任，并可提高公眾對臨床研究的信任和信心。此外，臨床試驗注冊不僅能確保追溯每個臨床試驗的結(jié)果，公開在研試驗或試驗結(jié)果信息還有助于減少不必要的重復(fù)研究。”,,http://www.chictr.org/cn/,,http

14、://www.clinicaltrials.gov/,第四節(jié) 臨床科研設(shè)計的基本原則**,臨床科研設(shè)計遵循3/4項原則：隨機(jī)化原則設(shè)立對照組原則盲法原則重復(fù)的原則,一、隨機(jī)化（Randomization）,（一）概念樣本是隨機(jī)抽取，總體的每一個觀察單位都有同等的機(jī)會被選入樣本中來，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）。受試對象被隨機(jī)分配，各處理組間均衡；受試對象

15、有同等的機(jī)會進(jìn)行分組，接受不同的試驗順序/處理。,辨別：按性別隨機(jī)按就診順序隨機(jī)按生日隨機(jī),非隨機(jī)非隨機(jī)半隨機(jī),,,（二）隨機(jī)化的目的隨機(jī)化是統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)；通過隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，控制試驗誤差；避免主觀安排帶來的偏性；,,隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合

16、概率論和統(tǒng)計學(xué)原理，使統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果無效,（三）隨機(jī)化準(zhǔn)備病人的代表性：明確診斷納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：征得醫(yī)師和病人同意隨機(jī)化在臨床試驗中的一些要求：試驗開始前應(yīng)準(zhǔn)備好隨機(jī)安排表隨機(jī)安排表應(yīng)可以重現(xiàn)必須嚴(yán)格遵照隨機(jī)安排表,（四）常用的隨機(jī)化方法,1、簡單隨機(jī)法：可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機(jī)數(shù)字表或應(yīng)用操作計算器的隨機(jī)數(shù)字健來完成。當(dāng)試驗涉及的例數(shù)較少時，也不無視為簡單可行的方法，但因臨床試驗的例數(shù)往往較多，使用這幾種

17、方法對研究對象分組，便顯得很不方便。,2、區(qū)組隨機(jī)：根據(jù)受試者進(jìn)入研究的時間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。適合臨床研究中患者分散就診的特點。同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大小（長度）是處理數(shù)的倍數(shù),,,將２４名病人作區(qū)組隨機(jī)分配至甲、乙兩組。令每一區(qū)組內(nèi)含４名受試者，則有下列六種排列方式：①－－甲甲乙乙②－－甲乙甲乙③－－甲乙乙甲④－－乙乙甲甲⑤－－乙甲乙甲

18、⑥－－乙甲甲乙,優(yōu)點：,（1）有利于保持組間例數(shù)的均等；（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴(yán)重程度有明顯的時間性或季節(jié)性，則輕重病例進(jìn)入研究的時間可能相對集中。如用簡單隨機(jī)化方法分組，在研究的最早階段，兩組例數(shù)相等的機(jī)會甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構(gòu)成不一樣。按區(qū)組隨機(jī)化分配病例時，有可能克服這一缺陷。這是由于同一區(qū)組的病例總是在相對集中的時間被納入研究，他們同屬于重癥或輕

19、癥，而任一區(qū)組的分配結(jié)束時，兩組例數(shù)又總是相等，因此，即使在研究過程的任一時點中止，組間輕、重病人的構(gòu)成總是十分接近。,3、分層隨機(jī)化分層目的：使某些對結(jié)果影響較重的因素在各組中盡可能相等分層因素選擇：疾病或并發(fā)癥的危險因素分層對疾病的預(yù)后有明顯影響的因素分層:eg:影響冠心病預(yù)后因素遵循最小化原則：將分層因素控制在最低限度，以免造成分層后隨機(jī)分組分散，組內(nèi)樣本含量過小 多中心臨床試驗時，常以中心為分層因素進(jìn)行分層

20、隨機(jī),,疾病,輕 度,中 度,重 度,試驗組,對照組,試驗組,對照組,試驗組,對照組,,例如，已知急性心肌梗塞的重要預(yù)后因素包括起病后至接受治療的時間、梗塞部位，是否有合并癥等。據(jù)此，可作如下分層： ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 發(fā)病到治療時間 梗塞部位 合并癥 ──────────────────── ≤24小時 前壁 否 ＞24小

21、時 非前壁 有 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━上述各層次進(jìn)行組合，可得２×２×２＝８層次,,在樣本含量較大（例如200以上）時，簡單隨機(jī)化?？杀ＷC組間的可比性，顯然不需要進(jìn)行分層隨機(jī)分配；樣本太小，分層過多，則難以實施。研究對象在100－200之間，有２至３個重要影響因素，每個因素又有２－３個水平時，應(yīng)用分層隨機(jī)較恰當(dāng)。,（五）隨機(jī)的隱藏,隨機(jī)分組可有效避免選擇性偏

22、倚，但分組后由于研究者可以得知被研究對象屬于試驗組或?qū)φ战M，從而干預(yù)對結(jié)果的測量和處理，容易出現(xiàn)測量性偏倚。隨機(jī)隱藏：將隨機(jī)分配方案對實施分配者在分組期間進(jìn)行隱藏的手段，即在隨機(jī)分配受試對象的過程中，受試者和選擇合格受試對象的研究者均不能預(yù)先知道分配方案。,,密封、不透光、按順序編碼的信封法,中央隨機(jī):是指在科學(xué)研究中為了實現(xiàn)盲法，排除人為或者其它未知因素對研究結(jié)果產(chǎn)生偏差影響而采用的一種有計算機(jī)系統(tǒng)中央控制動態(tài)區(qū)組隨機(jī)方法來實現(xiàn)的一

23、種科研設(shè)計方法。在國家級臨床課題和規(guī)范的藥物臨床試驗中被普遍采納。,產(chǎn)生背景：,在實施跨地域多中心的臨床試驗中, 由于存在地域差異, 各分中心在受試者招募、隨機(jī)入組和藥物消耗等方面進(jìn)度會不盡相同, 這樣可能導(dǎo)致臨床試驗超期、藥物浪費和藥物超過保質(zhì)期等問題。通過傳統(tǒng)的人工管理方式很難對這些問題進(jìn)行有效控制, 這就需要有一套工具來對整個試驗進(jìn)行統(tǒng)一管理, 使各分中心信息能及時互通, 以便能在試驗過程中對各類資源進(jìn)行適時調(diào)配, 優(yōu)化組合,

24、最終達(dá)到縮短臨床試驗周期、提高臨床試驗效率和節(jié)約藥物用量的目的。,,,二、設(shè)立對照（Control）,（一）概念指設(shè)立與試驗組條件相同及診斷一致的一組對象，接受與試驗組不一樣的干預(yù)措施（通常為已證實有效的藥物/治療手段或安慰劑），目的是和試驗組的結(jié)果進(jìn)行對照性比較，以證實兩組（多組）間結(jié)果的差異及程度。,,（二）目的消除非試驗因素的干擾和影響，避免偏倚和系統(tǒng)誤差，使結(jié)論更可靠，更有說服力。（三）必要性是比較的基礎(chǔ),說明假設(shè)是否正

25、確個體差異和影響因素不同疾病的自愈傾向,（四）對照組的常見類型,1、同期對照：在有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的前提下，試驗組和對照組同期進(jìn)行研究，受試者從同一時間、同一地點選擇，且試驗條件及觀察時限一致，試驗結(jié)束后統(tǒng)一進(jìn)行療效判定和統(tǒng)計分析。在多中心試驗中，每個中心都必須設(shè)立對照組，不能選用一個中心的患者作為試驗組/對照組。,每個中心的醫(yī)療條件、技術(shù)設(shè)備和患者特點等并不完全相同，一個中心只能作為一個獨立的單位。,2、自身對照

26、：指同一組受試對象在身在試驗的先后階段，分別接受兩種或兩種以上不同干預(yù)措施，最后比較不同干預(yù)的效果。一般在接受一種干預(yù)措施后，應(yīng)有一段時間的洗脫期方能接受另一種干預(yù)措施，以避免前一措施的后效應(yīng)。適用于慢性病的研究。,受試對象,A治療,第一階段,洗脫期,第二階段,B治療,,,,,,,,,3、配對對照：按配對因素，如年齡、性別、病情程度等將試驗者和對照組的研究對象進(jìn)行配對，使兩組間的配對因素相同，以消除這些因素干擾組間的可比性，增強(qiáng)結(jié)果

27、的真實性。通常試驗組與對照組以1:1或2:1配對，不宜超過4:1。,（五）對照措施的選擇,1、安慰劑對照（Placebo Control）安慰劑是不具有真正治療或致病效應(yīng)的制劑，用這種制劑與具有治療或致病效應(yīng)的試驗措施進(jìn)行對照比較，即為安慰劑對照。常用于研究某一措施對相應(yīng)疾病的防治效果。安慰藥物與試驗藥物的外觀、色澤、氣味、制劑、用法、用藥途徑要完全一致。,安慰劑的使用要符合倫理要求：,某種疾病目前尚無已知的有效治療方法；醫(yī)學(xué)

28、會一致認(rèn)為心理暗示是當(dāng)前已知對某病最有效的治療方法；患者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應(yīng)，則無特殊不適的安慰劑可能是選擇之一；已有證據(jù)表明正規(guī)治療無效或其危險超出了預(yù)先的估計，從危險/效應(yīng)比角度允許采用安慰劑對照。,2、有效對照（Effective Control）設(shè)置的對照組，其研究對象所接受的治療藥物是當(dāng)前臨床公認(rèn)的有效藥物，故也稱為“陽性對照”。Eg:選擇上市中藥作為對照藥，但實際很多中藥缺乏上市后正規(guī)的臨床多中心、隨機(jī)

29、對照、雙盲試驗對其安全性和有效性進(jìn)行的驗證。按照EBM的觀點，就是目前尚無證據(jù)證明其確實安全、有效。,三、盲法（Blind）,（一）概念：臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者均不知道試驗對象所在的組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。（二）目的為了避免臨床試驗中研究者和受試者的測量性偏倚和主觀偏見，保證實事求是報告結(jié)果。,（二）盲法的類別,1、單盲(single blind)指只有受試者不知道自己所在組別和

30、接受哪一種干預(yù)措施，而對研究者不設(shè)盲的方法。優(yōu)點：研究人員知情便于對有可預(yù)知的某種試驗藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)，早處理；單盲可以減少來自受試者的偏倚。缺點：不能避免來自研究者的測量性偏倚和主觀偏見。,單盲使用舉例：,針灸療法的療效比較手術(shù)療法和保守療法對某些疾病的療效評定生活習(xí)性（飲食、運動和吸煙等）對疾病的影響等中藥臨床試驗，藥物制劑的顏色、氣味等不同 在這種情況下，應(yīng)采取措施使輔助檢查或?qū)嶒炇业难芯咳藛T仍然在不

31、了解研究對象分組的情況下檢測和分析結(jié)果，以提高對觀測指標(biāo)判斷的準(zhǔn)確性。,2、雙盲（double blind）指研究執(zhí)行者和受試的研究對象雙方都不知道具體分組情況，也不知道受試者接受的是哪種干預(yù)措施。常用于隨機(jī)對照試驗中。雙盲試驗大大減少了來自研究者和研究對象兩方面主觀因素所造成的偏倚。,雙盲設(shè)計的注意事項：,設(shè)計中應(yīng)有科學(xué)嚴(yán)密的管理執(zhí)行制度和可行的操作方法，對全部受試對象應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格規(guī)范化的觀察和認(rèn)真記錄，尤其是注意試驗的藥物不良反應(yīng)

32、，嚴(yán)重者需“破盲”；如果試驗制劑與對照制劑本身難以一致時，為保證“雙盲”應(yīng)采用“雙盲雙模擬法”。嚴(yán)格的監(jiān)督檢查制，定期檢查回報制，以保證試驗質(zhì)量。,舉例：,試驗組,對照組,,A藥模擬劑,B 藥,B藥模擬劑,A 藥,,+,+,舉例：,試驗組,對照組,,氟桂利嗪,假穴針刺,安慰藥物,真穴針刺,,+,+,Efficacy of acupuncture for migraine prophylaxis: A single-blinded

33、,double-dummy, randomized controlled trial. Pain,2011.,無先兆偏頭痛患者140例,3、三盲（triple blind）指在“雙盲”試驗的基礎(chǔ)上，加上試驗的數(shù)據(jù)處理和資料統(tǒng)計分析及其評價的“一盲”。大型的多中心隨機(jī)對照試驗中，全部的試驗數(shù)據(jù)及其分析處理往往交由第三方承擔(dān)，是獨立于臨床試驗執(zhí)行組織之外的，他們僅限于知道不同的組別資料，不知道具體的干預(yù)措施。,三盲實施下的統(tǒng)計分析結(jié)果

34、，能保證實事求是地反映出真實的結(jié)果。如果系“單盲”臨床試驗，甚至“雙盲”臨床試驗執(zhí)行不嚴(yán)格，第一手觀測資料或數(shù)據(jù)就存在測量性偏倚，那么“盲法資料分析和統(tǒng)計”其價值也就不大了。,,雙盲病人臨床觀察者和評定者三盲病人臨床觀察者和評定者統(tǒng)計分析師,四、重復(fù)（Replication）,重復(fù)：即要求研究樣本對于相應(yīng)的總體具有代表性，它包含研究樣本應(yīng)具有與相應(yīng)總體的同質(zhì)性和足夠的樣本含量的兩個條件。這是為了保證從研究樣本所獲取的信息

35、、研究結(jié)論能外推及具有同一性質(zhì)的別的病人。,1、研究對象的同質(zhì)性：,臨床研究中，選取什么性質(zhì)的樣本，代表什么性質(zhì)的總體，是由研究目的所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質(zhì)、特征的研究對象。而同一的研究目的，則要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對象，這也稱研究對象的“均一性”。從研究樣本所得到的結(jié)論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質(zhì)、特征的人群。,2、足夠的樣本量,由于臨床醫(yī)學(xué)的研究對象是人，生物學(xué)的差異是普遍地存在著，并

36、且無法以人為的方法加以控制和避免。即使是同一疾病，不同個體的差異也常常異常明顯，表現(xiàn)為不同的臨床過程、類型和預(yù)后。如果僅僅從少數(shù)或極有限的研究對象獲取關(guān)于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息，并據(jù)此推導(dǎo)結(jié)論，顯然是片面、不完整的，有時甚至可能是錯誤的。臨床研究結(jié)論只有建立在足夠的樣本含量基礎(chǔ)之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識別機(jī)遇的影響。,（一）實施重復(fù)原則的常用措施,1、嚴(yán)格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質(zhì)與范圍 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)

37、：指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。其來源有：國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：如世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：包括政府主管部門，全國性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；地方性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,（2）納入標(biāo)準(zhǔn)（Inclusive Criteria）：指合格受試者所應(yīng)具備的條件。在一項具體研究中，被納入研究的對象，除應(yīng)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及

38、實施的可行性，對納入研究的對象的其它條件同時作出規(guī)定。一般包括：對于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；對年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況等的規(guī)定。,（3）排除標(biāo)準(zhǔn)（Exclusive Criteria）：指不應(yīng)該被納入研究的條件。其目的在于排除其它情況對于研究結(jié)論的影響。不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者。雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有下列情況之一者：ａ.同時患有其它病、證或合并癥者；ｂ.已接受有關(guān)治療，可能影響對效應(yīng)指

39、標(biāo)觀測者；ｃ.伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀測、判斷的其它生理或病理狀況，如月經(jīng)周期；心、肝、腎損害，影響藥物體內(nèi)代謝者；,,ｄ.某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)、病情危篤或疾病的晚期患者；ｅ.不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；ｆ.其它：如住地過遠(yuǎn)，未能隨訪者。,,2、保證臨床研究足夠的樣本含量（Sample Size）一項臨床研究，樣本含量應(yīng)該多大才能使樣本對總

40、體具有代表性，這是一個極為復(fù)雜的問題，通常需要根據(jù)研究目的、設(shè)計類型、專業(yè)要求和統(tǒng)計學(xué)要求而確定。,一般來說，隨機(jī)對照平行試驗所需的樣本含量與下列因素有關(guān)： ① 樣本中所包含的個體的差異程度：個體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。例如，對于某病的研究，若包含了病情程度不一的輕、中、重型病例，則對比于僅觀察其中單一的某一型所需的病例數(shù)要多。,,②組間效應(yīng)差異的程度：組間效應(yīng)差異越大，

41、所需觀察病例數(shù)越少；反之，則所需觀察病例數(shù)較多。預(yù)期兩組有效率差異為40％時較20％時所需的病例數(shù)為少。但不能為了減少觀察病例數(shù)，不切合實際地過高估計試用藥物的預(yù)期療效，因為這樣無法獲得有意義的陽性結(jié)果。,,③ 統(tǒng)計資料的性質(zhì)：以計數(shù)資料或等級資料作組間效應(yīng)比較時，所需的樣本含量較以計量資料作比較時要大。,,④ 統(tǒng)計推斷的嚴(yán)格程度：即以顯著性檢驗為基礎(chǔ)所進(jìn)行的統(tǒng)計推斷所得出的結(jié)論與真實情況相符合的程度。Ⅰ型錯誤：Ⅰ型錯誤的概率用α表

42、示，故又稱α錯誤。在這里，Ⅰ型錯誤指的是，組間差異實際上是不存在，統(tǒng)計推斷的結(jié)果，卻錯誤地承認(rèn)組間差異的存在，又稱假陽性。 P值越小，所需樣本含量越大。,,Ⅱ型錯誤:也稱β錯誤；當(dāng)組間的差異確實是存在時，統(tǒng)計推斷卻不承認(rèn)該差異的存在，故也稱假陰性。 β值越小，則所需的樣本含量越大。根據(jù)實際情況，通常規(guī)定β≤0.10，必要時可取β＝0.2。,,把握度（Power）：或稱檢驗效能。當(dāng)組間確實存在差異時，按所規(guī)定的α水平

43、，能發(fā)現(xiàn)組間差異的能力。把握度與Ⅱ型錯誤互補(bǔ)，兩者的概率之和為１。若β＝0.10，則把握度＝1- β =1－0.10＝0.90，表示若組間確有差別時，通過100次的試驗，有90次能得出組間有差別的結(jié)論。 把握度越高，則其所需樣本含量越大。,第五節(jié) 臨床研究常用的設(shè)計方案**,一、幾個常用的概念1、一級設(shè)計方案：前瞻性隨機(jī)設(shè)計方案，具有對照。研究者可主動控制試驗干預(yù)措施和可能影響研究結(jié)果的有關(guān)因素，論證強(qiáng)度佳。包括：隨機(jī)對照

44、試驗、半隨機(jī)對照試驗、組群隨機(jī)對照試驗、交叉試驗、單個體的隨機(jī)對照試驗。以上試驗雖歸為一級，但彼此間的論證強(qiáng)度有差異。,2、二級設(shè)計方案前瞻性設(shè)計，有對照組，且研究者不能主動控制試驗干預(yù)措施，亦不能有效地控制若干偏倚因素對研究觀測結(jié)果的影響。包括：隊列研究設(shè)計、前-后對照試驗,3、三級設(shè)計方案多設(shè)有對照，研究者不可能主動控制試驗干預(yù)措施或影響因-果效應(yīng)的因素。包括：橫斷面研究、病例-對照研究、非傳統(tǒng)的病例-對照研究以及非隨機(jī)同

45、期對照試驗。,4、四級研究方案為敘述性研究，非嚴(yán)格科研設(shè)計的產(chǎn)物，以觀察的描述性經(jīng)驗或評述為主。包括：臨床系列病例分析、個案總結(jié)、專家評述等。,二、隨機(jī)對照試驗,（一）概述隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial,RCT）：采用隨機(jī)分配的方法，將符合試驗要求的研究對象分別分配到試驗組或?qū)φ战M，使非隨機(jī)因素在組間盡可能得到平衡，然后分別接受相應(yīng)的試驗措施，在相同的環(huán)境或條件下，同期進(jìn)行試驗研究及觀察試驗反

46、應(yīng)，并盡量采用客觀的判效指標(biāo)，對試驗結(jié)果進(jìn)行測量和評價的試驗設(shè)計。RCT被公認(rèn)為臨床治療性試驗的金標(biāo)準(zhǔn)方法。,（二）應(yīng)用范圍,1、最主要用于臨床治療性或預(yù)防性研究，借以探討某一種干預(yù)措施與傳統(tǒng)的治療或安慰劑比較，是否可以提高對疾病治療和預(yù)防的效果，為正確的治療決策提供科學(xué)依據(jù)。2、在特定的條件下，RCT也可以用于病因?qū)W因果效應(yīng)研究。應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。,3、R

47、CT用于非臨床試驗的系統(tǒng)工程。如教學(xué)中、人才培養(yǎng)中4、藥物不良反應(yīng)的證實：有關(guān)RCT的研究結(jié)果中，呈現(xiàn)出的某種藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重后果，其證據(jù)當(dāng)屬可靠的因果效應(yīng)，對指導(dǎo)臨床實踐的決策十分重要。,（三）試驗設(shè)計模式,（四）RCT的特點,1、可排除研究對象分組時選擇性偏倚的干擾隨機(jī)分組避免選擇性偏倚的干擾2、增強(qiáng)研究結(jié)果的可比性制定合適的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分組有助于維持組間的可比性,3、試驗對象的特點（1）用于治療性隨機(jī)對照試驗的

48、對象，一定需要進(jìn)行治療，否則對患者的健康不利；對自限性疾病，不需特殊治療且較短期間就可以痊愈者，顯然就不適宜選為重要的治療試驗研究，否則可能出現(xiàn)與治療無關(guān)的假陽性反應(yīng)（治愈可能與治療無關(guān)）等待治療組,（2）對于病因或危險因素致病效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗的觀察對象，在試驗開始前，肯定不應(yīng)患有被該病因或危險因素所致的相關(guān)疾病；否則可引起假陽性；（3）RCT的研究對象應(yīng)具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及與其設(shè)計要求的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定地定位被研究的

49、對象；,,（4）根據(jù)課題研究的試驗組和對照組療效顯著差異最低水平的科學(xué)假設(shè)，以及允許的1型錯誤和2型錯誤，估算相應(yīng)的最低需要的樣本量；（5）具有醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),,4、試驗的同步性，條件的一致性同期對照5、試驗期間的一致性試驗組與對照組觀察時間應(yīng)一致6、研究結(jié)果于試驗結(jié)束時方可獲得7、增強(qiáng)研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析效能注意臨床價值的量化檢驗,,缺點：1、RCT比較費時，人力與財力支付較大；2、大多數(shù)單個RCT的結(jié)果，往往限于合

50、格的被研究對象；因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有所局限；3、安慰劑不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用，或研究的某種有害致病危險因子主動暴露于人體者，會違背倫理道德的原則。,三、多中心隨機(jī)對照試驗,（一）實施多中心臨床試驗的理由1、可以在一定時間內(nèi)征集到足夠數(shù)量的受試者2、可以選擇更具代表性的樣本3、可以更加真實地反映干預(yù)措施的效果和少見的不良反應(yīng)4、可以為更多的臨床醫(yī)師提供參加醫(yī)學(xué)研究的機(jī)會,（二）多中心臨床試驗前的準(zhǔn)備,1、

51、確定多中心臨床試驗的科學(xué)依據(jù)權(quán)衡受益及風(fēng)險試驗方案是否符合科學(xué)和倫理要求2、確定多中心臨床試驗的可行性試驗?zāi)康臉颖竞吭囼瀸ο蟮恼骷菀着c否研究中心的數(shù)量受試者依從性,,3、籌集和合理分配多中心臨床試驗的經(jīng)費醫(yī)療中心的費用（試驗設(shè)備、耗材；檢查、治療、隨訪）試驗實施進(jìn)度檢查的費用經(jīng)驗交流的費用撰寫總結(jié)報告的費用統(tǒng)計分析的費用發(fā)表論文的費用,,4、制定多中心臨床試驗的方案（Protocol)5、臨床試驗方案呈

52、交倫理委員會審批6、遴選參加多中心臨床試驗的醫(yī)療中心和研究者7、對參加多中心臨床試驗的研究者進(jìn)行培訓(xùn)8、準(zhǔn)備臨床試驗必要的設(shè)備和藥物,（三）多中心臨床試驗質(zhì)量保證的管理措施,1、多中心臨床試驗中的監(jiān)查和稽查監(jiān)查員和稽查員由項目負(fù)責(zé)人/試驗執(zhí)行委員會任命任務(wù)：監(jiān)查員：監(jiān)查和報告臨床試驗的進(jìn)行情況、核實數(shù)據(jù)稽查員：評價臨床試驗的實施是否符合一系列SOP；一般由第三方（不直接涉及試驗的人員進(jìn)行）,,2、中期交流或中期檢查進(jìn)度檢

53、查解決困難3、數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)一整理和終期總結(jié)數(shù)據(jù)資料集中管理、盲法分析,四、交叉試驗,1、概念：屬于一級設(shè)計方案，它是指兩組受試者分別接受兩種不同的干預(yù)措施，觀察試驗效應(yīng)，然后將干預(yù)措施進(jìn)行交換，再觀察不同措施的試驗效應(yīng)，最后將結(jié)果進(jìn)行對比分析的設(shè)計方法。,,研究中不存在分層因素，原因： 都有均等機(jī)會接受兩種干預(yù)措施受試者先接受哪種干預(yù)措施可通過隨機(jī)方法進(jìn)行安排，又稱為隨機(jī)交叉試驗。兩種干預(yù)措施之間需要經(jīng)過洗脫期，洗脫期長

54、短根據(jù)試驗措施設(shè)定，藥物一般不少于5個半衰期的時間。,,Rupali P. Dhond, et al. Pain.2008.,,A治療,A治療,B治療,B治療,+,-,+,-,+,-,+,-,,隨機(jī),2、試驗設(shè)計模式,,3、應(yīng)用范圍適用于慢性疾病的防治性試驗，特別是癥狀或體征在反復(fù)發(fā)作的慢性??；如COPD、支氣管哮喘、高血壓等；主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。,,4、特點每個受試者先后接受了兩種干預(yù)措施

55、，有兩種結(jié)果，實際上減少了樣本量；每個受試者有兩個結(jié)果，即自身前后比較，可消除不同個體間的差異；適用范圍有限，僅用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對癥治療兩種干預(yù)之間需要洗脫期，且第二階段須有病情復(fù)發(fā)，試驗周期較長；每個受試者在第二階段治療前的情況很難與第一階段治療前完全一樣。,提高RCT報告質(zhì)量,CONSORT標(biāo)準(zhǔn)（1996年 JAMA）CONSORT標(biāo)準(zhǔn)中文版CONSORT for TCM針灸臨床試驗干預(yù)措施報告的標(biāo)準(zhǔn),STRICT