侵襲性真菌感染診治進展(呂曉菊)

1、四川大學華西醫(yī)院呂曉菊,侵襲性真菌感染的診治進展,呂曉菊教授,四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心 博士、二級教授、博導衛(wèi)生部合理用藥專委會抗菌藥物組專家中華醫(yī)學會感染病分會 細菌與真菌病學組 委員中國藥學會抗生素專委會委員國家基本藥物目錄制定專家?guī)斐蓡T四川省感染病分會委員、省感染病醫(yī)師協(xié)會常委美國微生物學會(ASM)會員《中國抗生素雜志》 編委《中國感染與化療雜志》編委《中國臨床藥理學雜志》編委《中華

2、醫(yī)學雜志英文版》編審專家 國家自然科學基金、國家新藥、衛(wèi)生部重大項目評審專家,★侵襲性真菌感染√★診斷技術★治療策略,★侵襲性真菌感染√★診斷技術★治療策略,★念珠菌病 最常見 自身感染 血流感染，口炎， 腸炎，陰道炎， 心內(nèi)膜炎， 尿路感染等-- 曲霉病 肺炎 肝臟、腎臟、中樞等,侵襲性真菌感染 IFI Invasive u

3、ngal infections,--隱球菌感染 腦膜炎 肺炎--卡氏肺胞菌肺炎--組織胞漿菌病--青霉病 --毛霉病 --芽生菌病 --球孢子菌病,6,侵襲性真菌感染的病原體,念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,,>70%~80%,2003 1397 isolates,Species Causing Candidemia in US Hospita

4、ls --The SENTRY Program,Messer SA, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:1782-7.,8,侵襲性念珠菌感染病死率,Tortorano et al., EJCMID 2004; 23: 317,%,煙曲霉（342例）,,,,,馮秀娟 陳科帆 呂曉菊 等 文章待發(fā)表,,華西醫(yī)院2010年1月～3月肺曲霉病者的基礎疾病,Georg M,　et

5、 al. 　Drugs 2007;67(11):1567-1601,,不同患者中侵襲性曲霉病的發(fā)病與病死率,#括號中的數(shù)據(jù)來自單個研究結(jié)果,★深部真菌感染★診斷技術√★治療策略,★ IFI診斷技術臨床表現(xiàn) 無特異性常規(guī)檢查 無特異性影像學檢查 特異性低病原學 金標準 難！,重要真菌感染部位與表現(xiàn),John R. Wingard，IDSA， 2005,影像學診斷

6、肺曲霉病 CT表現(xiàn)的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,曲霉菌病肺部CT表現(xiàn)的演變,呂曉菊攝于2009年4月,非培養(yǎng)的方法1.直接涂片2.抗原監(jiān)測 3.組織病理檢測,病原學診斷,真菌直接涂片的診斷價值,診斷陽性率高、快速（2-4hr報告） 支氣管肺泡灌洗液 培養(yǎng)陽性率40％，涂片64％，涂片＋培養(yǎng)67％ 有助于鑒別真菌類型有隔菌絲：曲霉屬無隔菌絲：

7、根毛霉屬、根霉屬、毛霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬,Ann Intern Med 1997, 29: 535; Respir Med 1992, 86:243The lancet, 2003, 3: 230-240,真菌直接涂片的診斷價值,肺毛霉菌?。赫婢囵B(yǎng)的陽性率不高怕“冷”組織勻漿可能會破壞毛霉菌，“假陰性”有時，直接涂片是唯一診斷手段卡氏肺孢菌： 只能涂片染色檢查，無法體外培養(yǎng),The lancet, 2003,

8、 3: 230-240,男27 例, 女26 例腦脊液墨汁染色 找到隱球菌為確診依據(jù) 最快: 第一次腰穿查見隱球菌（31例） 最慢: 第六次腰穿查見隱球菌（6例） 平均3次可查到隱球菌,華西醫(yī)院53例 隱球菌腦膜炎,劉巧 呂曉菊 等 中國感染與化療雜志 2007; 7(1): 56,培養(yǎng)手工培養(yǎng)方法價廉 緩慢組織標本 有助于查隱球菌與曲霉血標本 曲霉 敏感性差自動培養(yǎng)方

9、法利于早期診斷、提高敏感性有助于診斷 念珠菌，隱球菌, 組織胞漿菌 血流感染曲霉血流感染 價值不大,病原學診斷,C. albicans,C. tropicalis,C. krusei,C. glabrata,23,曲霉 半乳甘露聚糖（GM試驗）,曲霉細胞壁上一種多聚糖抗原標本：血清、腦脊、胸水、BALFFDA批準:用于造血干細胞移植受者和血液系統(tǒng)惡性疾病患者侵襲性曲霉病的診斷敏感性80.7％，特異性89.2％假陽性見于：

10、新生兒或兒科患者、異體骨髓移植者、菌血癥者、自身抗體陽性者、使用PIP/TAZ、AM/CL者,酵母菌、絲狀真菌細胞壁成分可檢測除隱球菌和接合菌以外的侵襲性真菌標本：血液、BAL、CSF適用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者深部真菌病和真菌血癥的診斷敏感性67%～100%，特異性90％假陽性見于：輸注白蛋白或球蛋白、血液透析、輸注抗腫瘤的多糖類藥物、外科手術后早期、標本接觸某些紗布等G試驗并未在兒科和實體器官移植患者進行評價,1,3 ?-

11、D-葡聚糖（G試驗）,Proven or probable IFI No. of BG+ serum samples Sensitivity % Specificity % PPV % NPV %1 specimen 100 90 43

12、 100≥2 sequential specimens 65 96 57 97≥3 sequential specimens 60 99 80 96,Beta-D-G

13、lucan as a Marker for Invasive Mycoses,Odabasi Z, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:199-205,兩種試驗敏感性、特異性相當都能早期診斷侵襲性曲霉病，而G實驗更早出現(xiàn)兩者結(jié)合，可以互補彌補GM假陰性可能多用于粒細胞缺乏患者，其他患者有待研究,半乳甘露聚糖(GM) VS ?-D-葡聚糖（G試驗）,★ 李娟等研究168例腦膜炎（18例隱球菌）患

14、者： ☆墨汁染色涂片查隱球菌敏感性61.1% ☆腦脊液真菌培養(yǎng)敏感性38.9% ☆腦脊液隱球菌抗原檢測診斷隱球菌腦膜炎 敏感性100%，特異性99.4％ ☆治療前腦脊液隱球菌抗原滴度較高的患者預后差。,隱球菌抗原檢測,李娟 呂曉菊 等 四川大學學報 2010,病原學診斷-組織病理學檢查,支氣管液,,氣管粘膜,骨髓,曲霉病分層診斷,確診侵襲性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Prov

15、ed 臨床表現(xiàn) / 影像學表現(xiàn) 組織病理學陽性 曲霉培養(yǎng)陽性臨床診斷侵襲性曲霉?。?宿主因素（免疫功能低下） Probable 臨床表現(xiàn) / 影像學表現(xiàn)

16、） 替代性微生物學證據(jù)擬診侵襲性曲霉?。?宿主因素（免疫功能低下） Possible 臨床表現(xiàn)/影像學表現(xiàn)）,Ben De Pauw, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1813–21,★深部真菌感染★診斷技術★治療

17、策略 √,31,抗真菌藥物,多烯類兩性霉素B及含脂制劑制霉菌素脂質(zhì)體（Liposomal nystatin）吡咯類（azole）(三唑類, triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類（Echinocandins）卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)5-FC,天然耐藥 獲得耐藥 90-60原則,,治療策略,治療,免疫抑制,

18、33,治療策略-1,預防性治療對尚無真菌感染的高危病人給予抗真菌藥，可減少侵襲性真菌感染并減少抗真菌藥的全身應用，降低與真菌感染相關的病死率和某些粒缺和器官移植患者的總病死率藥物：氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B及含脂制劑、米卡芬凈、泊沙康唑,What’s the indication for prophylaxis ?,實體器官移植受者HSCT受者粒缺患者侵襲性念珠菌病高發(fā)的ICU中的高?；颊咔忠u性真菌病高發(fā)的嬰兒室，且新生兒

19、出生體重<1000g,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35,2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療預防性抗真菌治療,36,治療策略-2,經(jīng)驗治療臨床研究已證實，對粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗菌藥治療無效者采用AmB可減少真菌感染的發(fā)生率和病死率在經(jīng)驗性治療中藥物的選擇不僅要考慮藥物的確切療效，更應考慮藥物的安全性經(jīng)驗治療可選用兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome）、氟康

20、唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈,37,非粒細胞缺乏患者疑為侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗治療,非粒細胞缺乏患者疑為念珠菌病的經(jīng)驗治療初始治療建議氟康唑首日（800mg[12mg/kg] ，繼以400mg[6mg/kg]）、卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈（B-III）。對于病情比較嚴重，已使用吡咯類，或可能為光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者，推薦使用棘白菌素類（B-III）。如果對上述抗真菌藥不能耐受或無法獲得上述抗真菌藥，可以選用AmB或L

21、FAB(B-III)。,38,粒細胞缺乏患者疑為侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗治療,建議使用LFAB、卡泊芬凈（A-I）或伏立康唑（B-I）。氟康唑（首日800mg[12mg/kg]，以后每日400mg[6mg/kg]）或伊曲康唑也可選用（B-I）。AmB有效，但是比LFAB毒性更大（A-I）。如果患者先前接受過吡咯類治療，建議經(jīng)驗治療不再選用吡咯類（B-II）。,39,治療策略 3,先發(fā)治療（pre-emptive therapy）是經(jīng)

22、驗治療的邏輯延伸高危人群持續(xù)發(fā)熱粒細胞減少 CT提示曲霉感染 GM或G實驗陽性,Clin Infect Dis 2008; 46:327–60,Preemptive Fluconazole to Prevent Severe Candidiasis in SICU Patients,Fluconazole 800 mg LD & 400 mg/d give to high risk colonized patient

23、sEvidence of substantial colonization & risk factors478 prospective and 455 in retrospective controlSystemic mycological assessment at admission and weekly until discharge using a colonization index,*96 patients w

24、ith a CCI >4 received fluconazole,Piarroux et al CCM 2004; 32:2443-49,P = 0.03,P < 0.001,40,41,治療策略-4,目標治療對已獲病原真菌的侵襲性真菌病患者采用針對性抗真菌治療,非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥的治療,,,,,,分離株可能對氟康唑敏感(如白色念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定的患者，建議將棘白菌素類藥物換為氟康唑(A-II)

25、,光滑念珠菌首選棘白菌素類藥物(B-II)氟康唑或伏立康唑初始治療改善且血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的患者繼續(xù)使用三唑類完成治療(B-III),分離菌株可能對氟康唑敏感(如白色念珠菌)且臨床病情穩(wěn)定者建議將LFAmB或AmB-d換為氟康唑(A-I)采用氟康唑治療近平滑念珠菌感染(B-III),無明顯轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，在血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、相關癥狀緩解后繼續(xù)治療2周(A-III)強烈建議撥除非中性粒細胞減少念珠菌血癥患者的靜脈內(nèi)導管(A-II),中性

26、粒細胞減少患者念珠菌血癥的治療,,,,,,病情不太嚴重且近期未使用三唑類藥物的患者氟康唑是一種合理的治療選擇(B-III),已接受氟康唑或伏立康唑初始治療，臨床癥狀改善且血培養(yǎng)隨訪轉(zhuǎn)陰的患者繼續(xù)使用三唑類完成治療(B-III),氟康唑或LFAmB是近平滑念珠菌感染初始治療的首選藥物(B-III),無持續(xù)性真菌血癥及轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的念珠菌血癥，建議在患者血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、相關癥狀緩解及中性粒細胞恢復后繼續(xù)治療2周(A-III)應考慮撥除靜脈內(nèi)

27、內(nèi)導管(B-III),Cryptococcosis,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322,HIV感染患者隱球菌腦膜腦炎的抗真菌治療,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322,器官移植受者隱球菌腦膜腦炎治療方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322,非HIV感染、非器官移植受者隱球菌

28、腦膜腦炎治療方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322,非中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病治療方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322,中國肺隱球菌病的治療原則,,,,,中國真菌學雜志編輯委員會.中國真菌學雜志,2010,5(2):65-68,,肺毛霉病的治療,成功治療的四要素：早期診斷、糾正病因、適當?shù)氖中g、

29、 早期抗真菌治療首選：兩性霉素B（兩性霉素B脂質(zhì)體）+ 5-FC，8-10w替代：泊沙康唑、伊曲康唑聯(lián)合：LAmB+Caspo、LAmB+Mica、LAmB+Anidula手術： -- 經(jīng)上述治療48-72小時，病情無緩解 -- 病灶僅局限于肺葉、肺段 -- 無手術禁忌者,Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 96–128, 2011Clinical Inf

30、ectious Disease 2009,48:1743-1751,卡氏肺孢子菌肺炎的臨床特點,易發(fā)生機會性感染的疾病史多起病緩慢，部分進展迅速PCP三聯(lián)征：咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難WBC↑L↓肺組織或呼吸道分泌物中找到肺孢子菌的包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體則可確診,卡氏肺孢子菌肺炎的治療,復方新諾明(甲氧卞啶15-20mg/kg+磺胺甲惡唑75-100mg/kg）伯氨喹（300mg/d）+克林霉素（600mg，3次/d）阿托伐醌（7

31、50mg，2次/d）噴他瞇（4mg/kg/d，600mg/d ）糖皮質(zhì)激素：強的松40mg BID D1-D5→40mg QD D6-D11→20mg QD至21d對癥和支持治療療程：AIDS并發(fā)PCP 3周，非AIDS患者14天,Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 96–128, 2011,隱球菌 肺炎 敗血癥,呂曉菊攝于2010年5月,,,,,女性 81歲 肺部曲霉感染,,