icu真菌感染的現(xiàn)狀和診治

1、,ICU真菌感染的現(xiàn)狀和診治,北京兒童醫(yī)院急救中心錢素云,真菌分類,共12萬種，與人類疾病有關(guān)的有270種?！「鶕?jù)致病性分：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子 菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛 霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。 深部真菌病中，條件致病性真菌占重要地位,,真菌感染

2、的現(xiàn)狀,真菌感染：危險(xiǎn)逐漸增加,流行病學(xué)資料：　　　1995年～1998年美國49家醫(yī)院進(jìn)行了為期3年的研究，對(duì)院內(nèi)獲得性血液感染的所有病例進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示念珠菌在院內(nèi)血液感染中占第四位。而死亡率達(dá)40%為第一位.,Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244,美國不同區(qū)域血液中念珠菌分離情況(1998-2000),Hajjeh et al. (2004) J. Cli

3、n. Microbiol. 42(4):1519-1527,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,其它,1.12%,lusitaneae,1.02%,克柔,2.04%,熱帶念珠菌,12.23%,近平滑念珠菌,13.25%,光滑念珠菌,24.46%,白念珠菌,45.87%,.,,,,1997-2001年35個(gè)國家酵母菌的排序,血液：白念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌季也蒙

4、念珠菌,ICU：白念株菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,Kevin CH，et al. 1997-2001年全球監(jiān)測(cè)結(jié)果,念珠菌病,白念珠菌是引起中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性的感染最常見的致病菌近期非白念珠菌增多危險(xiǎn)因素　　中性粒細(xì)胞減少　　細(xì)胞毒性藥物引起的粘膜破壞,Walsh et al. Infect Dis Clin North Am. 1996;10:365-400.,,,在過去的20年，由念珠菌引

5、起的院內(nèi)獲得性血液感染明顯增加,,,,,500%,Data from Lewis & Klepser. Am J Health-Syst Pharm. 1999.,深部真菌感染發(fā)病率上升的原因,☆廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致體內(nèi)微生態(tài)失衡☆免疫病患者和器官移植后大劑量激素/免疫抑制劑的應(yīng)用☆腫瘤化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。☆ HIV/AIDS的流行，機(jī)會(huì)性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠

6、菌感染?！罱陙硇碌臋z測(cè)診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加。,真菌感染的特點(diǎn),真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快,?高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的——第四位?高死亡率念珠菌病病死率——40%（55%-70%）?低臨床診斷率:約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時(shí)和正確的診斷?低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來?真菌感染病情進(jìn)展迅速--

7、-變化快,院內(nèi)常見真菌感染的特點(diǎn),早期——侵犯粘膜局部（口炎、 咽炎、食道炎）嚴(yán)重——侵襲性感染，菌血癥播 散,院內(nèi)常見真菌感染的特點(diǎn),隱球菌：引發(fā)腦膜炎、腦膜腦炎（具有噬神經(jīng)性）曲霉菌：初期多感染在肺—以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成損害—組織壞死傾向。,真菌對(duì)藥物的敏感性,藥敏變遷:7種念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性,對(duì)氟康唑 S:敏感 SDD:劑量依賴性敏感 R:耐藥,Mei

8、s J，et al。Micro and inf Dis. 2000；36：215—223,早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義,霉菌培養(yǎng)困難危重患者的真菌感染死亡率很高，因等待確診而延誤治療，常導(dǎo)致患者病情明顯加重。當(dāng)臨床提示可能或可疑念珠菌感染，特別是抗細(xì)菌治療無效時(shí)，即開始早期經(jīng)驗(yàn)性使用安全性良好的抗真菌藥物治療,治療,可能性,,0,,,,,,,體溫(°C),,,,,,,,,,,,,培養(yǎng),+,,,組織,+,,,,

9、,,,,,,,,,,,,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,,,,1,10,中性粒細(xì)胞減少天數(shù),中性粒細(xì)胞,,,,,經(jīng)驗(yàn)性,可能的,預(yù)防性,偏離,特異性,證實(shí),高度懷疑—治療,Probable Disease,治療策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,早期經(jīng)驗(yàn)性治療的概念,具有高危因素，根據(jù)臨床癥狀體征高度懷疑為深部真菌感染者,,進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室真菌檢測(cè),在獲得

10、血培養(yǎng)結(jié)果之前即進(jìn)行抗真菌治療,根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整治療方案,Solomkin JS，et al。surgery1990；88：524-530,,,,早期真菌感染的癥狀雖不很明顯但并非無跡可尋,對(duì)可疑細(xì)菌感染抗菌治療無效的發(fā)熱病原菌未能證實(shí)的長期發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡不典型的肺部浸潤,原因不明的肝功能衰竭膿毒血癥或菌血癥不典型的癥狀,下列癥狀與體征可為早期診斷提供線索,侵襲性念珠菌感染的危險(xiǎn)因素,使用?3種抗生素

11、廣譜抗生素使用?4 d入住ICU?4 d機(jī)械通氣 >48小時(shí) 危重程度腹部手術(shù)中心靜脈插管全胃腸外營養(yǎng)（TPN）組織損傷或壞死,粒細(xì)胞減少免疫抑制 化療 放療 癌癥（血液惡性腫瘤） 皮質(zhì)類固醇使用 糖尿病,APACHE = 急性生理和慢性健康評(píng)分Edwards. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 1990.,,抗真菌

12、治療的微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),開始抗真菌治療的微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),分離到念珠菌 定植 無菌部位 感染 22~38%定植患者將發(fā)展為嚴(yán)重的念珠菌感染* 1標(biāo)本采集部位 2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)（定植部位的數(shù)量） 3定植的密度 4念珠菌的種類,,,標(biāo)本采集的部位,血液：血液分離到念珠

13、菌提示有必要開始抗真菌治療。,1標(biāo)本采集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)3定植的密度4念珠菌的種類,標(biāo)本采集部位,無菌的體液與燒傷創(chuàng)面 由無菌體液（如腦脊液、關(guān)節(jié)液）、膿腔或燒傷創(chuàng)面分離到念珠菌是感染的證據(jù)，也提示要開始抗真菌治療。,1標(biāo)本采集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)3定植的密度4念珠菌的種類,Pfaller MA，Clin Infect Dis 1996；22（Suppl。2）：S89——94,標(biāo)本采

14、集部位,尿液：1?20%住院及20 ?46%ICU患者有念珠菌尿，4 ?10%念珠菌血癥源于尿液，近54%定植ICU患者發(fā)生全身感染。證實(shí)念珠菌尿：重新膀胱穿刺并培養(yǎng)，如第二次培養(yǎng)陽性，至少要懷疑下尿路感染治療：更換導(dǎo)尿管，早期治療可減少播散性念珠菌病,1標(biāo)本采集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)3定植的密度4念珠菌的種類,標(biāo)本采集部位,導(dǎo)管：20 ?30%真菌血癥源于導(dǎo)管　培養(yǎng)陽性時(shí)，應(yīng)拔除導(dǎo)管，結(jié)合臨床抗真菌治療,1標(biāo)本采

15、集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位3定植的密度4念珠菌的種類,標(biāo)本采集部位,呼吸道：?通常提示定植而不是原發(fā)性念珠菌肺炎? 單純從痰液中培養(yǎng)出念珠菌，一定要結(jié)合患者的具體臨床情況來判斷是定植還是感染,1標(biāo)本采集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)3定植的密度4念珠菌的種類,定植部位的數(shù)量,2處或2處以上有念珠菌的定植需要抗真菌治療,1標(biāo)本采集部位2培養(yǎng)陽性的非臨近的部位數(shù)3定植的密度4念珠菌的種類,臨床檢測(cè),直接鏡檢：最

16、簡單也是最有用的方法 標(biāo)本經(jīng)處理后，在顯微鏡下直接檢查。 1．為臨床快速提供有關(guān)診斷與治療的信息。 陽性——有真菌存在， 可確定屬——隱球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌。 2.幫助確定真菌的臨床意義。 反復(fù)鏡檢為大量類似形態(tài)真菌——排除污染菌； 有假菌絲侵入組織——證實(shí)確為念珠菌感染。 3.指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室正確采用分離培養(yǎng)方法。 發(fā)現(xiàn)特殊真菌，普通方法（-）——

17、采用特殊的培養(yǎng)方法及培養(yǎng)基。,抗真菌藥物,抗真菌藥物,多烯類：兩性B咪唑類：大扶康，伊曲康唑三唑類：伏立康唑嘧啶類：氟胞嘧啶棘白菌素類：卡泊芬凈,細(xì)胞膜功能多烯類: Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麥角固醇合成唑類:FluconazoleItraconazole Vo

18、riconazoleRavuconazolePosaconazole,,,,,細(xì)胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬凈 ）MicafunginAnidulafungin,核酸合成5-fluorocytosine,Sordarins — Protein synthesisPradimicins — Mannoproteins,Reprinted with permission fro

19、m Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advancement of Science.Courtesy of Kieren A. Marr, MD.,抗真菌藥物的作用部位,我院常用藥,大扶康：經(jīng)驗(yàn)性用藥或敏感念珠菌感染兩性霉素B：廣譜，副作用多伊曲康唑：

20、相對(duì)廣譜卡泊芬凈：（成人醫(yī)院在用）,大扶康,廣譜念珠菌，隱球菌有效耐藥菌增加劑量：5mg/kg/d(3-6) 成人最大：800mg/天 安全性好，價(jià)廉注意：足量，足療程,兩性霉素B,廣譜毒性大：肝腎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)高度懷疑真菌感染或其它藥無效時(shí)用用法：0.1-0.25mg/kg/d, 以后增加至1mg/kg/d 緩慢靜點(diǎn)療程長：3-6個(gè)月，個(gè)別9-12個(gè)月（如

21、孢子菌?。?第二代三唑類抗真菌藥,廣譜抗真菌作用伏立康唑（Voriconazole）：口服吸收迅速，生物利用度96%，蛋白結(jié)合率58%，組織內(nèi)濃度高于血，腦組織中可達(dá)有效濃度，經(jīng)肝代謝用于侵襲性曲霉病或足放線菌屬、鐮刀菌屬所致嚴(yán)重感染經(jīng)其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者不良反應(yīng)為視覺異常、發(fā)熱、皮疹肝功異常等 對(duì)新型隱球菌的活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑,伊曲康唑,廣譜念珠菌，隱球菌有效安全性好對(duì)曲霉菌效果欠佳昂貴,普

22、沙康唑（Posaconazole）：對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐藥的曲霉仍有效，但對(duì)光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌作用較差。拉夫康唑（Ravuconazole）：對(duì)熱帶、克柔及光滑念珠菌作用差，鐮刀菌屬、孢子絲菌屬、波伊德假霉樣真菌則對(duì)其耐藥。,卡泊芬凈（Caspofungin，Cancidas）,抑制真菌的細(xì)胞壁合成 對(duì)曲霉屬、念珠菌屬包括白念珠菌（其中有氟康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶耐藥株）、非白念珠