肺部真菌感染診治進展ppt演示課件

1、.,1,肺部真菌感染診治進展,.,2,深部真菌感染不斷上升 診斷、合理治療——困難 血液：研究多 肺部：診斷困難，研究少,.,3,?真菌感染發(fā)病率逐漸增加，占院內(nèi)感染的10~15%。 ?存在真菌血癥的患者50%以上直接死于感染或基礎(chǔ)疾病。 ?真菌感染癥狀的非特異性和臨床表現(xiàn)的多變性，給診斷帶來了很大困難，肺部真菌感染的診斷更為

2、困難。,.,4,真菌簡介,自然界中：12萬種中國： 4萬種人類致病性真菌：270多種大小為細菌的幾倍——幾十倍,.,5,真菌簡介,霉菌(mold)——組織、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長，又稱絲狀真菌 ，如曲霉菌、毛霉菌。酵母菌（yeast）和酵母樣菌——以芽殖為主，多數(shù)為單細胞的一類真菌。在組織和培養(yǎng)基中均為芽生孢子，一般無菌絲，如酵母屬、念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬。雙相型真菌（ dimorphic f

3、ungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌，如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。,.,6,真菌簡介,酵母菌：念珠菌、新型隱球菌 （單細胞）真菌 絲狀型真菌（霉菌）：曲霉菌、 毛霉菌 （多細胞） 雙相性真菌：組織胞漿菌

4、、球胞子菌 37℃：酵母型菌 室溫：絲狀型菌落,,,,,,.,7,真菌簡介,淺表真菌病 組織胞漿菌 表皮 球胞子菌

5、 毛發(fā) 致病性真菌 副球胞子菌 指甲 芽生菌真菌病 深部真菌感染 真皮

6、 念珠菌 粘膜 隱球菌 內(nèi)臟 條件致病菌 曲霉菌

7、 毛霉菌,,,,,,,,,,,,,,,,.,8,真菌的致病性分類,致病性真菌（地方性真菌）： 組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球胞子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌等。致病性強。組織胞漿菌病主要分布在美國中部，我國中、東部正常人組織胞漿菌感染率為8.9%~15.1%;副球孢子菌病僅限于拉丁美洲，呈雙相型。條件致病性真菌：念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌（接合菌）等。致病性弱。無形態(tài)學改變。無明顯的地

8、域分布。致病性真菌多呈地區(qū)流行，而深部真菌感染多為條件致病菌。,.,9,真菌簡介,深部真菌感染： ⊙主要為內(nèi)源性 ⊙機體抵抗力下降 ⊙多為條件致病菌,.,10,深部真菌感染的形勢,美國院內(nèi)感染監(jiān)測系統(tǒng)（NNIS）研究表明，院內(nèi)真菌感染發(fā)病率在1980~1990年期間增加了1倍，其中外科ICU患者院內(nèi)真菌感染增加最明顯，約增加了124%。念珠菌屬逐漸成為院內(nèi)感染的重要病原體，

9、占院內(nèi)真菌感染的78%，在血培養(yǎng)陽性病原體中占第四位。,.,11,深部真菌感染的形勢,真菌感染的發(fā)生率上升 美國院內(nèi)感染系統(tǒng)（NNIS） 1980 ~ 1990年 1/1000 ~ 3.8/1000 真菌血癥死亡率: 30~60% 念球菌: 40~80% 無真菌感染死亡率: 17%,.,12,深

10、部真菌感染的形勢,在美國院內(nèi)感染白念珠菌，1980年只占2%， 1989年上升至5%。在較大的教學醫(yī)院中念珠菌血癥增加了487%，小醫(yī)院中增加了219%。1992~1997年ICU院內(nèi)感染病原體中，白念珠菌占5%，其他念球菌占1%，曲霉菌占0.6%，其他真菌占1%。,.,13,深部真菌感染的形勢,歐洲 1978——1982——1987年 2.2%——5.1%——7.3% 近幾

11、年在7.3%以上,.,14,深部真菌感染的形勢,北醫(yī)三院資料顯示，真菌感染部位泌尿道為44%，呼吸道為40%，腸道為4%。最常見的病原體為腸桿菌（34.4%),其次為金葡菌(30.1%)、綠膿桿菌(28.7%)、凝固酶陰性葡萄球菌(19.1%),真菌占第五位(17.1%)。念珠菌屬占院內(nèi)肺炎的14%。,.,15,深部真菌感染的形勢,北協(xié)和資料：深部真菌感染↑居院內(nèi)感染的第3~4位（綠膿桿菌27.72%、不動桿菌18.81%、真菌

12、11.88%)1953——1993年（尸體解剖資料）85例/3447例 2.5%1953—1973（前20年）——→1973—1993年（后20年） 1.54% 5.6%,.,16,深部真菌感染的形勢,錢小順等報告了127例肺部真菌感染的患者中，95%有基礎(chǔ)疾病，79.5%為念珠菌感

13、染。北醫(yī)三院對1995~2000年有真菌檢查結(jié)果142例進行分析，其中擬診感染組占35%，痰標本占52.5%，尿標本占32.5%，以酵母類真菌最多見，占30%，其次為白念珠菌，占25%。,.,17,,符合下列一項者為擬感染組：血培養(yǎng)陽性≧1次鎖穿管尖培養(yǎng)陽性≧1次同一部位的標本涂片菌絲陽性（可伴或不伴有芽孢陽性） ≧2次同一部位的標本真菌培養(yǎng)陽性≧2次同一部位的標本涂片菌絲陽性和芽孢陽性≧1次伴真菌培養(yǎng)陽性≧1次≧2個部位

14、培養(yǎng)出同一真菌? 不能滿足上述條件，但曾有標本涂片菌絲和/或芽孢陽性，或培養(yǎng)1次結(jié)果陽性，為可疑感染組,.,18,深部真菌感染率上升原因,ICU患者存在嚴重基礎(chǔ)疾病廣譜抗生素應(yīng)用——菌群失調(diào)免疫抑制劑應(yīng)用留置靜脈導管等有創(chuàng)手段的應(yīng)用支持治療手段進展——患者生存期延長,.,19,真菌感染病死率上升,50%死于真菌感染或基礎(chǔ)疾?。ㄔ贗CU中）原因：臨床表現(xiàn) 室驗室檢查 無特異性→

15、診斷困難 影像學,,,.,20,深部真菌感染的部位,美國內(nèi)科ICU（NNIS 1992—1997年） 細菌感染 真菌感染泌尿道 31% 0.7%（34/4956）肺炎 27% （86%機械通氣） 0.2%（7.8/4389)血循環(huán) 19%(87%與中心置管有關(guān)) 0.3%(8.

16、8/2971),.,21,深部真菌感染的部位,,.,22,深部真菌感染的部位(國內(nèi)),.,23,深部真菌感染的致病菌情況,呼吸道致病菌美國:萄葡球菌 21%綠膿桿菌 21%大腸桿菌 9%肺炎克雷伯 8%真菌

17、 7.8%不動桿菌 6%,.,24,,歐洲 呼吸道真菌感染 念珠菌/真菌 82%,.,25,國內(nèi)一組38例呼吸道真菌感染病原學分布,,.,26,深部真菌感染125株分類,白念珠菌 72.8%熱帶念珠菌

18、 14.4%近平滑念珠菌 4 %克柔念珠菌 1.6%季也蒙念珠菌 1.6%曲菌 0.3%,.,27,真菌致病菌種的變遷特點,念珠菌感染為主，但呈下降趨勢

19、 白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加，克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲菌感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升國內(nèi)組織胞漿菌病報告的病例數(shù)上升，流行區(qū)有下降趨勢同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染耐藥菌株,.,28,侵襲性真菌感染(Invasive Fungal Infection,IFI),概念——IFI指穿透通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染侵襲性

20、真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用特點①深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）②全身播散③真菌敗血癥④癥狀多嚴重，死亡率高達50~90%，曲菌感染死亡率最高（90%）,.,29,IFI高危人群,長期重度中性粒細胞減少（血液病/腫瘤）干細胞移植實體器官移植艾滋病和其它免疫缺陷長期廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素的應(yīng)用長期留置插管高危環(huán)境（醫(yī)院工程建設(shè)）糖尿病、慢性腎衰和其它嚴重疾病,.,30,IFI高

21、危人群日益增多,器官移植的領(lǐng)域擴大（腎、肝、心、肺、胰腺、小腸、多器官聯(lián)合移植、造血干細胞）廣譜抗生素不斷的推出、濫用新型免疫抑制劑的不斷問世慢性腎功能衰竭，透析病人不斷增多癌癥的放化療增加HIV人群的不斷增加糖尿病發(fā)病率增加外科技術(shù)提高，高難度手術(shù)開展，各種導管留置ICU，危重病人存活的時間延長,.,31,深部真菌感染的危險因素分類及評估,臨床危險因素

22、 評分使用廣譜抗生素≥4天 　　 5胃腸道手術(shù) 5中央導管 　 5入住ICU≥4天 　 5抗

23、生素治療4天后，T仍>38℃ 　 5 血液系統(tǒng)惡性腫瘤 　 5,.,32,深部真菌感染的危險因素分類及評估,臨床危險因素 評分低血壓

24、 3糖尿病 3留置導尿管 3應(yīng)用人工呼吸機（>2天 ） 3全胃腸外營

25、養(yǎng)（TPN） 3粒細胞減少癥（<1000WBC/mm3） 3多次入住ICU 3實體腫瘤

26、 3· 創(chuàng)傷 3· 周圍靜脈插管 1,.,33,深部真菌感染的危險因素分類及評估,實驗室危險因素

27、 評分血培養(yǎng)陽性（10000/ mm3 3血培養(yǎng)多次陽性 (≥2天) 3尿培養(yǎng)陽性 1被污染的血培養(yǎng)陽性

28、 1痰中發(fā)現(xiàn)真菌寄殖 1,.,34,深部真菌感染的危險因素分類及評估,醫(yī)療行為 ICU患者 非ICU患者 立即治療 >40分 >25分 加強監(jiān)測 30-39分 1

29、5-25分 維持和監(jiān)護 <30分 <15分,.,35,診斷困難,臨床表現(xiàn)不典型合格標本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查實驗室檢查手段有限結(jié)果判斷困難危險因素+臨床表現(xiàn)（影像學）+實驗室檢查,.,36,,念珠菌是正常人體胃腸道和咽部的正常菌群，不能以這些部位涂片見到孢子或培養(yǎng)出念珠菌即作為真菌感染依據(jù)，必須與臨床表現(xiàn)相結(jié)合來確定診斷。,.,37,,念珠菌血癥不僅應(yīng)作為需開始

30、抗真菌治療的指征，同時更重要的是其為胃腸道念珠菌播散，發(fā)生系統(tǒng)性真菌感染的信號。其他無菌體液，如腹腔積液、胸腔積液、膽汁、腦脊液、尿液中檢出念珠菌，其臨床價值遠高于胃腸道和咽部標本，陽性結(jié)果也應(yīng)視為臨床開始抗真菌治療的充分根據(jù)。,.,38,,播散性真菌感染中，內(nèi)眼炎是僅次于真菌培養(yǎng)陽性的指標，因此對高危病區(qū)和人群作眼科檢查并采集相應(yīng)標本作念珠菌涂片和培養(yǎng)（采二根拭紙）是有重要意義的。對無插尿管患者出現(xiàn)尿培養(yǎng)念珠菌陽性，可強烈提示有播散

31、性真菌感染。,.,39,肺部感染標本的采集,痰液纖維支氣管鏡：1、BAL 2、TBLB3、刷檢經(jīng)皮細針抽吸經(jīng)皮肺活檢胸腔穿刺,.,40,,一些學者提出行ＢＡＬＦ診斷ＩＣＵ患者念珠菌肺炎，但尚沒有一個診斷界值，而且ＢＡＬＦ培養(yǎng)的價值較低，如培養(yǎng)陽性需結(jié)合其他結(jié)果進行解釋。對ＩＣＵ患者進行侵襲性采樣如經(jīng)纖支鏡活檢帶來的危險要高于經(jīng)驗性抗真菌治療帶來的不利作用。,.,41,,肺念珠菌病診斷仍存在爭議，從痰、氣管內(nèi)吸引物、ＰＳＢ

32、標本分離出念珠菌可能表明在氣管、支氣管樹存在念珠菌的定植，呼吸道標本的定量培養(yǎng)在診斷念珠菌肺炎的價值尚未闡明。,.,42,,Palabiyikoglu等前瞻性研究ＩＣＵ患者機械通氣４８小時后從氣管吸引物（ＥＡ）中半定量培養(yǎng)分離到念珠菌的陽性率。念珠菌定植定義為從下呼吸道分離到念珠菌屬但缺乏感染的癥狀和體征，將患者分為住院時即有念珠菌定植（Ａ組），住院期間定植（Ｂ組），沒有定植（Ｃ組）。Ａ組和Ｂ組的發(fā)生率均較低，為１２％。年齡、住院天數(shù)、

33、應(yīng)用廣譜抗生素或免疫抑制劑、基礎(chǔ)疾病均不是念珠菌定植的危險因素。所有菌株均為白念珠菌，未發(fā)現(xiàn)耐藥念珠菌。,.,43,,Ebiary等前瞻性研究２５例非粒細胞減少患者機械通氣７２小時以上分離到念珠菌的意義。所有患者在死后行呼吸道標本取樣（ＥＡ、ＰＳＢ、ＢＡＬ、盲目活檢、纖支鏡引導下活檢）。雖然１０例患者至少１次活檢標本念珠菌陽性，但僅２例組織學有明確的侵襲性肺炎表現(xiàn)。,.,44,,許多ＥＡ、ＰＳＢ、ＢＡＬ標本念珠菌培養(yǎng)，有時濃度較高，但無

34、組織病理學證據(jù)，不能診斷念珠菌肺炎。因此，對于機械通氣患者采用目前的呼吸道采樣方法（纖支鏡或非纖支鏡）均不能診斷念珠菌肺炎。惟一確切的方法是肺活檢中發(fā)現(xiàn)酵母或菌絲。機械通氣患者呼吸道標本分離到念珠菌的臨床意義值得進一步深入研究。,.,45,實驗室檢查,真菌學檢查：培養(yǎng)+涂片組織病理學檢查抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產(chǎn)物檢測（B-葡聚糖，甘露聚糖）PCR,.,46,,侵襲性肺曲霉菌病（ＩＰＡ）主要發(fā)生在免疫抑制患者，預(yù)后

35、很差，病死率約為５０～１００％。長期激素治療的ＣＯＰＤ患者是發(fā)生ＩＰＡ的重要危險因素，這些患者均出現(xiàn)進行性呼吸衰竭，雖經(jīng)積極治療，病死率為１００％，死亡原因敗血癥休克或多器官功能衰竭。因此，早期診斷ＩＰＡ具有重要意義。,.,47,,一些學者認為對可疑ＩＰＡ患者監(jiān)測胸部ＣＴ能防止診斷的延誤，從而使生存率增加。另一些學者認為，由于ＣＯＰＤ患者咳痰或吸痰標本中出現(xiàn)曲霉菌可能為污染，應(yīng)行纖支鏡進行侵襲性采樣，但對重度ＣＯＰＤ患者因病情不允

36、許進行上述檢查。此外，可采用無創(chuàng)手段如ＰＣＲ和ＥＬＩＳＡ測定診斷ＩＰＡ。?　目前關(guān)于ＩＰＡ的診斷標準尚未統(tǒng)一。,.,48,,Denning等認為，ＩＰＡ診斷分為“明確ＩＰＡ”或“可疑ＩＰＡ”。組織學和／或尸檢存在分隔、分支樣菌絲即為“明確ＩＰＡ”?！翱梢桑桑校痢眲t指同時存在下列２種情況（１）雖經(jīng)廣譜抗生素治療，肺部陰影繼續(xù)進展或持續(xù)存在；（２）咳痰或吸痰標本培養(yǎng)至少２次，或ＢＡＬ培養(yǎng)１次曲霉菌陽性，或ＢＡＬ細胞學檢查發(fā)現(xiàn)特征性分

37、隔狀菌絲。,.,49,,新生隱球菌通常經(jīng)呼吸道感染，但肺中很少發(fā)病。常累及皮膚、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺中發(fā)現(xiàn)隱球菌應(yīng)提高警惕去仔細檢查其他部位尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。乳膠凝集試驗或ＥＬＩＳＡ能快速檢測血清和腦脊液中的隱球菌莢膜多糖抗原，在存在播散性隱球菌病時，這些檢查敏感性（９５％）和特異性（９８％）均較高，但當感染局限在呼吸道時，血清抗原檢測的敏感性下降到５０％以下。,.,50,侵襲性念珠菌感染的特征,特征不明顯發(fā)熱各種抗菌

38、治療無效，或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細胞減少患者的發(fā)熱發(fā)熱伴皮疹和肌肉觸痛肝脾多發(fā)小膿腫脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎鵝口瘡非典型的肺部浸潤原因不明的肝功能障礙,不明原因的精神或神志障礙,.,51,診治指南,血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染診斷標準與治療原則（草案） 中國侵襲性真菌感染工作組 中華內(nèi)科雜志2005；44（7）：554~556,

39、.,52,侵襲性真菌感染的診斷,,宿主因素,臨床特征,組織侵入真菌學,.,53,侵襲性真菌感染的診斷 —— 宿主因素,中性粒細胞減少癥,T＜36℃或＞38℃且有下之一⊙之前60天內(nèi)N↓＞10天⊙真菌感染史⊙同時患AIDS,宿主因素,⊙之前30天內(nèi)使用過或正在使用強效免疫抑制劑,⊙存在移植物抗宿主病癥狀和體征,N＜0.5×109/L＞10d,⊙＞3周 糖皮質(zhì)激素,.,54,臨床標準（一）,適合于以下各種情

40、況的次要標準：1、持續(xù)發(fā)熱超過96h2、合理的廣譜抗生素治療無效。,.,55,臨床標準（二）,1．下呼吸道感染：主要標準：CT檢出以下任何1種滲出征象：?光暈征；?新月形空氣征；?實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔。次要標準：下呼吸道感染癥狀(咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困難等)。,.,56,臨床標準（三）,2．鼻及鼻竇感染：主要標準：影像學檢查提示鼻竇部位侵襲性感染(竇壁侵蝕，或感染突入臨近部位及顱骨基底部位的廣泛破壞)次要標準：(1)

41、上呼吸道癥狀(流涕，鼻塞等)；(2)鼻潰瘍，鼻粘膜結(jié)痂，鼻衄；(3)眶周腫脹；(4)上頜竇壓痛；(5)硬腭黑色壞死性損傷或穿孔。,.,57,臨床標準（四）,3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：主要標準：影像學檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而至的腦膜炎；顱內(nèi)膿腫或梗死等)。次要標準(腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細胞)：(1)局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇、偏癱和腦神經(jīng)麻痹等)；(2)精神改變；(3

42、)腦膜刺激征象；(4)腦脊液生化學檢查和細胞計數(shù)異常。,.,58,微生物學標準（一）,(1)痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈真菌(包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌和放線菌屬等)或新生隱球菌陽性；(2)鼻竇抽取液直接鏡檢或細胞學檢查，或培養(yǎng)呈真菌陽性；(3)痰液或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細胞學檢查，發(fā)現(xiàn)曲霉菌或隱球菌；(4)支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原陽性；(5)血液呈隱球菌抗原陽性；,.,59,微生物

43、學標準（二）,(6)無菌體液中，經(jīng)直接鏡檢或細胞學檢查，發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌；(7)未留置尿管的情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性；(8)未留置尿管的情況下，尿檢見念珠菌管型；(9)血培養(yǎng)呈酵母菌陽性；(10)肺部異常，與下呼吸道感染的相關(guān)標本中(血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等)無法培養(yǎng)出任何致病細菌。,.,60,確診侵襲性真菌感染,,宿主因素,+,臨床表現(xiàn),+,真菌侵入組織證據(jù),.,61,診斷標準（一）,一、確診IF

44、I (一)深部組織感染 1．霉菌：相關(guān)組織存在損害時(鏡下可見或影像學證據(jù)確鑿)，在針吸或活檢取得的組織中，用組織化學或細胞化學方法檢獲菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學檢查支持存在感染的部位，在無菌術(shù)下取得的標本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性。,.,62,診斷標準（二）,2．酵母菌：從非黏膜組織用針吸或活檢取得標本，通過組織化學或細胞化學方法檢獲酵母菌細胞和(或)假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射

45、學檢查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織)，在無菌術(shù)下取得的標本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢(切片以印度墨汁染色)發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性。,.,63,診斷標準（三）,(二)真菌血癥 1．霉菌：血液真菌培養(yǎng)呈陽性(不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬)，同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。2．酵母菌：血液培養(yǎng)呈念珠菌或其他酵母菌陽性,同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。,.,64,臨床診斷

46、(很可能)侵襲性真菌感染,,宿主因素,+,臨床特征,+,真菌學,.,65,,臨床診斷IFI 至少符合1項宿主因素，且可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標準，1項微生物學標準。,.,66,擬診(可能)侵襲性真菌感染,,宿主因素,臨床特征,真菌學,+,.,67,,擬診IFI 至少符合1項宿主因素，1項微生物學標準，或可能感染部位符合l項主要(或2項次要)臨床標準。,.,68,IFI

47、的治療藥物簡述 ——兩性霉素B,多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉菌及放線菌屬外的多數(shù)致病真菌。(1)適應(yīng)證：可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的確診及擬診IFI感染以及IFI經(jīng)驗治療。(2)藥代動力學：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。(3)用法與用量：靜脈給藥，每天0.5~1.0mg／kg。(4)注意事項：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴重

48、的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量，并應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)。,.,69,IFI的治療藥物簡述——伊曲康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對鐮刀霉菌活性較低，對毛霉菌感染無效。(1)適應(yīng)證：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診及擬診IFI的治療以及IFI經(jīng)驗治療，曲霉菌和念珠

49、菌感染的預(yù)防治療。(2)藥代動力學：采用B—環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高，蛋白結(jié)合率為99％，血漿半衰期為20-30h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2—3倍，腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有和依曲康唑同等的抗真菌活性。,.,70,IFI的治療藥物簡述——伊曲康唑,(3)用法與用量：①IFI的確診、擬診和經(jīng)驗治療：第1~2天：20

50、0 mg靜脈注射，每天2次；第3~14天：200mg，靜脈注射，每天1次；輸注時間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至具有臨床意義的中性粒細胞減少癥消除。②IFI的預(yù)防治療：每天5 mg／kg，療程一般為2-4周。(4)注意事項：長期治療時應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道。應(yīng)注意伊曲康唑與某些經(jīng)肝p450酶系代謝的藥物合用時發(fā)生的藥物之間相互作用(詳見說明書)。

51、,.,71,IFI的治療藥物簡述——兩性霉素B脂質(zhì)體,(1)適應(yīng)證：IFI的經(jīng)驗及確診治療；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴重損害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。(2)藥代動力學：非線性動力學，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100~150 h。(3)用法與用量：起始劑量為每天1 mg／kg，經(jīng)驗治療的推薦劑量為每天3 mg／kg，確診治療為每天3或5 mg／kg，靜脈輸注的時間不應(yīng)少于1 h。

52、(4)注意事項：該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測腎功能。,.,72,IFI的治療藥物簡述——氟康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白色念株菌，其對光滑念珠菌的活性降低，對克柔念珠菌無活性)、新生隱球菌，對曲霉菌感染無效。(1)適應(yīng)證：非粒細胞減少患者的深部念珠菌病；艾茲病患者的急性隱球菌性腦膜炎；侵襲性念珠菌病的預(yù)防，對曲霉菌病無預(yù)防效果。(2)藥代動力學：口服迅速吸收，進食對藥物吸收無影響。蛋白結(jié)

53、合率低。腎臟清除，血漿半衰期為20~30h，血中藥物可經(jīng)透析清除。,.,73,IFI的治療藥物簡述——氟康唑,(3)用法與用量： ①侵襲性念珠菌?。?00-400mg／d，若氟康唑治療5 d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀的加重，則應(yīng)改用伊曲康唑等其他藥物。 ②念珠菌病的預(yù) 防：50-400mg／d，療程不宜超過2-3周。(4)注意事項：最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能，存在藥物相互作用的可能(

54、詳見說明書)。,.,74,IFI的治療藥物簡述——卡泊芬凈,棘白菌素類抗真菌劑，抗真菌譜包括多種致病性曲霉菌菌屬和念珠菌屬，對新生隱球菌和鐮刀霉菌屬、毛霉菌等無活性。(1)適應(yīng)證：侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉菌病。(2)藥代動力學：血藥濃度與劑量呈等比例增長，蛋白結(jié)合率＞96％，組織分布以肝臟為高。經(jīng)肝臟及腎臟排泄，腦脊液中幾乎不能檢出，清除半衰期為40~50h。,.,75,IFI的治療藥物簡述——卡泊芬凈,(3)用法

55、與用量：侵襲性曲霉菌?。旱?天70mg／d，之后50mg／d，輸注時間不得少于1 h，療程依患者病情而定。侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥：第1天：70mg／d，之后50mg／d，輸注時間不得少于1 h，療程依患者病情而定。(4)注意事項：對嚴重肝功能受損的患者應(yīng)避免用藥(詳見說明書)。,.,76,IFI的治療藥物簡述——伏立康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對接合菌無

56、活性。(1)適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴重真菌感染、急性侵襲性曲霉菌病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染等。(2)藥代動力學：高?；颊咧谐史蔷€性藥代動力學，蛋白結(jié)合率為58％，組織分布容積為4．6 L／kg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控，因而在亞洲人群中的群體藥代動力學行為變異較大；經(jīng)靜脈給予3mg／kg的劑量后，清除半衰期為6—9h。,.,77,IFI的治療藥物簡述——伏立康唑,(3)用法與用量：①負荷劑量：靜脈給

57、予6mg／kg，每12h1次，連用2次。輸注速率不得超過每小時3mg／kg，在1-2h內(nèi)輸完，輸液濃度不得超過5g／L。②維持劑量：靜脈給予4mg／kg，每12h1次。③治療不耐受者：將維持劑量降至3mg／kg，每12h1次。(4)注意事項：中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥。患者在用藥后發(fā)生短暫視覺障礙的比例可達到30％以上。伏立康唑亦可發(fā)生藥物間相互作用。,.,78,治療時機,1994年英國抗感染化療學會制定ICU抗真菌治療

58、包括:1 預(yù)防性治療2 經(jīng)驗性治療3 搶占先機治療4 明確感染后治療,.,79,,預(yù)防性治療——所有的患者不論是否存在危險因素均預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。目前還沒有證據(jù)支持ICU患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。,.,80,,經(jīng)驗性治療——包括對有高危因素，并根據(jù)臨床癥狀和體征高度懷疑真菌感染的患者，在未獲得病原學結(jié)果之前，即開始抗真菌治療。（對可疑真菌感染診斷的患者進行治療）,.,81,,經(jīng)驗治療的合理性：念珠菌感染在高危人

59、群中發(fā)病率高深部真菌感染與先前的定植菌往往一致診斷困難延遲治療病死率高,.,82,,早期經(jīng)驗治療的重要性IFI診斷困難，需要時間長治療越及時，越能改善愈后，反之則增加死亡率開始經(jīng)驗治療的指征： 和/或,宿主因素,+,臨床表現(xiàn),真菌學,.,83,,英國抗感染化療學會推薦經(jīng)驗性抗真菌治療

60、適應(yīng)證為：早產(chǎn)新生兒存在念珠菌尿或皮膚有念珠 菌定植臨床狀態(tài)不斷惡化的高危患者出現(xiàn)念珠菌尿高?；颊哐囵B(yǎng)1次陽性從任何無菌部位分離到念珠菌（尿除外）無菌標本鏡檢發(fā)現(xiàn)酵母高?；颊呓M織中發(fā)現(xiàn)酵母或菌絲,.,84,經(jīng)驗性治療應(yīng)注意,選擇合適的對象：可能IFI（客觀依據(jù)）避免不加選擇地“經(jīng)驗治療”：低風險或不太可能患真菌感染性疾病的病人選擇合適的抗真菌藥：考慮安全性、有效性、藥物相互作用綜合治療：增強病人抵抗力依

61、靠臨床、影像及實驗室檢查，力求確診及時調(diào)整治療方案,.,85,,有人對骨髓移植粒細胞減少患者進行雙盲、安慰劑對照研究表明，氟康唑400mg治療40天左右至粒細胞增加到1000/ul，發(fā)生系統(tǒng)性念珠菌病、真菌定植或病死率下降，治療組真菌感染為3%，真菌定植由78%下降到53%，安慰劑組真菌感染為16%，真菌定植由37%增加到67%。,.,86,,搶占先機治療——用于臨床和實驗室有高危因素的患者，以預(yù)防真菌感染。Eggimann等評價了

62、氟康唑搶先機治療的療效和安全性，對象為外科手術(shù)患者，存在應(yīng)用廣譜抗生素、念珠菌定植、APACHE評分高、應(yīng)用腸外營養(yǎng)等危險因素。結(jié)果：,.,87,,氟康唑組僅1例發(fā)生念珠菌腹膜炎（4%）而安慰劑組有7例（35%）。氟康唑組有7例（30%）分離到念珠菌，而安慰劑組有14例（70%）。氟康唑組無1例死亡，而安慰劑組有4例死亡。,.,88,念珠菌感染(念珠菌血癥和播散性念珠菌感染),1．念珠菌血癥：伊曲康唑靜脈注射200mg／d(第1-

63、2天負荷劑量：200mg，每天2次)。對于既往沒有進行唑類藥物預(yù)防治療或者已確定為非克柔念珠菌或非光滑念珠菌感染的臨床穩(wěn)定患者，可使用氟康唑400—800mg／d(第1天負荷劑量為800mg)或兩性霉素B至少每天0.7mg／kg或卡泊芬凈。對兩性霉素B反應(yīng)良好、中性粒細胞恢復(fù)的患者，改為口服伊曲康唑溶液400mg/d。對兩性霉素B無效或無法耐受，改用兩性霉素脂質(zhì)體劑或卡泊芬凈。,.,89,念珠菌感染(念珠菌血癥和播散性念珠菌感染),2

64、．肝、脾念珠菌病：對臨床穩(wěn)定、沒有中性粒細胞減少的患者使用伊曲康唑靜脈注射200mg／d(第l—2天負荷劑量：200mg，每天2次)。治療無效或不穩(wěn)定的患者，兩性霉素B每天0.7~1.0mg／kg或卡泊芬凈或兩性霉素B脂質(zhì)體。 3．念珠菌性腦膜炎／膿腫：兩性霉素B每天0.7~1.0mg／kg加或不加5-氟胞嘧啶每天100~150mg／kg。,.,90,念珠菌感染(念珠菌血癥和播散性念珠菌感染),4．膿腫：如果可能加上手術(shù)干預(yù)。 5

65、．泌尿生殖系念珠菌病(氟康唑敏感的念珠菌)：伊曲康唑靜脈注射200mg／d(第1-2天負荷劑量：200 mg，每天2次)或氟康唑400mg／d。治療無效者可使用兩性霉素B每天0.7~1.0mg／kg或卡泊芬凈50mg／d，第1天負荷劑量為70mg。,.,91,曲霉菌感染,經(jīng)靜脈給予兩性霉素B是治療標準，建議劑量為每天0.5~1.0mg／kg。伊曲康唑靜脈注射對曲霉菌感染具有和兩性霉素B同等的療效，可給予伊曲康唑靜脈注射200mg／d(第

66、1-2天負荷劑量：200mg，每天2次)，為了便于門診患者的治療，可序貫伊曲康唑口服液200mg，每天2次。伊曲康唑靜脈注射的安全性和耐受性較兩性霉素B好。,.,92,新型隱球菌感染,血液?。瘣盒阅[瘤患者中較少觀察到隱球菌，但可伴隨T細胞缺陷或在給予CD4淋巴細胞消耗治療后出現(xiàn)。對隱球菌腦膜炎的抗真菌治療建議聯(lián)合使用兩性霉素B和5-氟胞嘧啶，癥狀控制后使用氟康唑進行維持治療。治療期間應(yīng)當考慮患者的個體免疫狀態(tài)。

67、聯(lián)合使用兩性霉素B加5—氟胞嘧啶，在初始聯(lián)合療法后使用氟康唑進行維持治療的方法與單一療法相比具有明顯優(yōu)勢。,.,93,新型隱球菌感染,兩性霉素B每天0.5~0.7 mg／kg加5-氟胞嘧啶每天100~150mg／kg(分4次給藥)，然后使用氟康唑200~400mg／d進行維持治療。如果無效，可采用氟康唑800mg／d或更高劑量。如果患者無法耐受首選治療，可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。,.,94,毛霉菌病,毛霉菌病相對少見。藥物治療選擇：兩性霉

68、素B 0.5~1.0 mg／d，若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或鼻竇，可考慮手術(shù)干預(yù)。與單用抗真菌治療相比，增加手術(shù)干預(yù)能夠降低病死率(11％比60％)。,.,95,手術(shù)干預(yù),下列情況可能需要手術(shù)干預(yù):(1)急性咯血；(2)為了獲得組織學診斷；(3)預(yù)防已有血管累及的真菌病灶出血。,.,96,面臨的挑戰(zhàn),實驗室方法不成熟診斷標準不明確臨床醫(yī)生認識不足抗真菌藥物的耐藥及不良反應(yīng)真菌感染增長迅速，超過臨床對診斷治療等復(fù)雜問題的研究速度,.