2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、1兒童急性淋巴細胞白血病治療現(xiàn)狀及新進展兒童急性淋巴細胞白血病治療現(xiàn)狀及新進展白血病是造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病。白血病在人群中年發(fā)病率為310萬左右。目前惡性腫瘤性疾病是我國兒童主要的死亡原因之一,而急性白血病又占兒童惡性腫瘤發(fā)病的首位。兒童急性白細胞中,急性淋巴細胞白血?。ˋLL)約占70%左右。而急性髓性白血病(AML)占30%左右。70年代以來,特別是80年代中,目前ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤,ALL的5年無病生存率(EFS)

2、達70—80%,也是當今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。治療效果的提高,基于分子生物學研究進展,更準確地判斷預后,根據(jù)預后分型用藥。一.急性淋巴細胞白血病危險因素判斷認識提高危險因素正確的判斷從而使ALL根據(jù)不同分型更合理用藥。隨著免疫學細胞遺傳學進展,危險因素的判斷更能體現(xiàn)白血病細胞本質(zhì)的因素。(一)細胞遺傳學進展目前,在診斷ALL時普遍采用MIC分型(形態(tài)學、免疫學、遺傳學),由于細胞遺傳學的發(fā)展,特別是高分辨分帶技術(shù)以及分子探

3、針的應用,使白血病的分型又向前推進一步。目前發(fā)現(xiàn)90%以上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體異常包括數(shù)量異常和結(jié)構(gòu)異常。ALL多數(shù)表現(xiàn)為46條染色體,其中以假二倍體為主,其次為超二倍體。1數(shù)量異常①超二倍體,約占ALL的14,以前BALL多見。雖然二倍體可累及任何一條染色體,但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色體最常見。②假二倍體,即伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體,常表現(xiàn)為染色體易位。以L2型多見。③亞二倍體,較少見,約

4、占3%~8%,以45條者居多,一般為20號染色體缺失。DNA非整倍體是腫瘤的特異性標志。DI指數(shù)是用流式細胞術(shù)DNA圖形探討白血病倍體水平及增殖活力。許多研究表明超二倍體(染色體>50條或DI>1.16)的急淋白血病預后好。德國BFM協(xié)作組對90年4月—95年3月1154例ALL進行研究表明DI>1.16的297例6年EFS達84%,DI<1.16的857例6年的EFS為73%。2結(jié)構(gòu)異常兒童ALL中,已發(fā)現(xiàn)近40種非隨機的染色體結(jié)構(gòu)異

5、常,其中約50%為染色體易位,多數(shù)已明確其基因定位。對于兒童白血病而言,比較重要和常見的有:①t(119)(q23p13):多見于兒童preBALL。位于19p13的E2A基因是一種看家基因,屬于HOX基因家族。APBX1融合基因的preBALL預后和治療效果較差。②t(1221)(p13q22):這是近些年才被發(fā)現(xiàn)的一種較為常見的染色體易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋回轉(zhuǎn)螺旋結(jié)構(gòu),同樣編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。具有這種易位的ALL預后

6、較好,原因不清。③t(821)(q22q22)易位:主要見于AMLM2。位于8q22的ETO基因含有2個鋅指結(jié)構(gòu),可能編碼一種轉(zhuǎn)錄因子。但目前認為AML1ETO融合基因的形成并非白血病發(fā)病的關(guān)鍵因素,必須有其它遺傳學改變才能造成發(fā)病。④t(922)(q34q11):見于95%的CML和3%~5%的兒童ALL。這是最為經(jīng)典的白血病染色體易位,其結(jié)果是產(chǎn)生了BCRABL(BreakpointClusterRegiongeneAbelsono

7、ncogene)融合基因。這被認為是細胞惡變的根本原因。另外,BCRABL融合基因還被認為是檢測MRD的重要標志。⑤t(1517)(q24q21):見于AMLM3。形成PMLRARα融合基因,具有這種易位的AMLM3對全反式維甲酸治療較敏感,同時,PMLRARα也被認為是檢測MRD的重要標志。⑥inv(16)(p13q22):見于AMLM4Eo。染色體倒位的結(jié)果產(chǎn)生了CBFβMYH11(平滑肌肌球蛋白重鏈基因)融合基因。⑦涉及MLL基因

8、的染色體畸變:MLL基因位于11q23,又稱為ALL1、HRX、Hrtx1基因,具有轉(zhuǎn)錄因子和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的許多特性。涉及它的染色體畸變包括t(111)、t(411)、t(611)、t(911)、t(1011)、t(1117)、t(x11)等,多見于嬰兒白血病,包括ALL、AML和MDS等,因此被稱為MixedLineageLeukemiagene,患兒預后多較差。由于白血病涉及的染色體易位如此眾多,如何快速簡便地檢出這些畸變便成為

9、臨床急待解決的問題。北京兒童醫(yī)院目前已建立并開始采用多重PCR方法檢測新診斷白血病患兒的染色體易位情況,這種方法采用8個平行PCR反應,同時檢測29種白血病相關(guān)的染色體結(jié)構(gòu)畸變易位(包括87種mRNA剪接變異株)。目前已檢出的畸變有t(119)、t(710)、t(821)、t(922)、t(1221)、t(1517)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變(13種剪接變異株)。3顱大劑量放療可導致腦垂體激素缺乏性生長遲緩或智力

10、減低。這些后遺癥通常是不可逆的。因此在不影響療效同時,更強調(diào)分型用藥(最好分三型),降低標危方案強度。對于高危ALL應用更強烈方案,在這種指導思想下制定97全國小兒ALL(標危)聯(lián)網(wǎng)方案。此方案特點:在全療程中大大減少了蒽環(huán)類藥物及烷化劑的用量。DNR150mgm2,CTX1.2gm2,在治療12年時增加早期強化治療。用HDMTX及三聯(lián)鞘注代替放療。降低維持治療強度,主要用6MPMTX,不用COAP。(二)全國小兒ALL(標危)聯(lián)網(wǎng)方案

11、簡介1.誘導緩解治療:采用VDLD方案VCR(V)1.5mgm2次(最大量2mg次),靜推,每周一次,共4次(d1、d8、d15、d22)Dex(De)6mgm2口服,分3次,d1d21、第22天起減停1周DNR(D)30mgm2次,靜注,d1、d2、LASP(L)5000IU㎡次,肌注,隔日,共8次。(1)化療第15天復查骨髓,如未緩解,原、幼淋520%,則追加LASP2針,同時追加DNR一次;如第28天仍未達CR即原、幼淋≥20%,

12、為失敗病例并換方案,如VM26AraC或IdarubincinAraC等。(2)LASP結(jié)束后休息6天,化療第29天并且當中性粒細胞絕對值(ANC)≥1000時用以下鞏固方案。2鞏固治療:采用CAT方案CTX600mg㎡,靜滴,于第一天水化堿化尿液。Arac100mg㎡,分二次(Q12h)肌注d17天。6MP75mg㎡,口服,QN,d17天。休息7天進行下一療程治療。3庇護所預防:采用大劑量氨甲喋呤(HDMTX)四氫葉酸鈣(CF)當AN

13、C≥1000,肝腎功能正常開始給藥。按3g㎡次,每隔10天為一療程共3療程??偭?5MTX靜推,其余45在6小時內(nèi)均勻滴注。于靜推MTX后2小時鞘注1次。于靜推MTX后36小時予CF解救,第一次CF劑量為30mg㎡次,靜推,以后CF15mg㎡次,口服,每6小時一次,共7次。用HDMTX同時用VP一周(VCR1.5mg㎡次,Pred40mg㎡次)。當天及次日需水化堿化尿液,予5%NaHCO380100ml㎡靜注,使尿PH≥7,同時予充分的

14、液體20003000ml㎡d。4.早期強化治療:VM26150mg㎡次,靜注;同時用AraC300mg㎡次,靜注。隔2天一次,共3次。療程結(jié)束后一般需休息2周,血象才能恢復。5.維持治療VCRDex及6MPMTX、序貫治療:第1周用VCR1.5mg㎡次,靜注一次,Dex6mg㎡d,口服7天。第24周6MP75mg㎡dQN口服3周,MTX20mg㎡次,口服,QW3次。6.定期強化①第一次加強時間:自骨髓達CR后第25周開始,方案為VDLD

15、加2療程HDMTX:VCR1.5mgm2次,靜推,QWd1、d7。DNR30mgm2次,靜滴,d1,d2。LAsp6000kum2次,肌注,Qod6次。Dex6mgm2日,口服d1d14。②第二次加強時間:第二年開始,方案為VM26AraC加2療程HDMTX。③第三次加強時間:第2.5年開始,方案為CODDX加2療程HDMTX。④第四次加強時間:第3年始,方案為VM26AraC。7鞘內(nèi)注射:誘導治療第1、15、29天各三聯(lián)鞘注,以后每8

16、周三聯(lián)鞘注一次,第3年起每12周鞘注一次。(三)北京兒童醫(yī)院“全國97年急淋(標危)聯(lián)網(wǎng)方案”療效小結(jié)981~200012住院ALL標危病人應用“聯(lián)網(wǎng)方案”共140例,男95例,女45例。年齡〈2歲14例,2—9歲103例,≥10歲23例。本組觀察時間最短1個月,最長59個月,中數(shù)19.98個月。誘導治療中第14天骨髓CR率92.85%;PCR7人(7.8%),未CR2人(2.2%),第28天骨髓CR率100%。99年1月至2001年1

17、2月標危ALL140例,采用全國97年急淋(標危)“聯(lián)網(wǎng)”方案,誘導緩解治療采用VDLD;庇護所預防HDMTX3gm2前后共9次,放棄顱腦放療;增加再誘導治療,維持及加強治療較前減弱。2年EFF84.5%(中位數(shù)觀察20月)。90年1月至98年12月標危ALL102例,誘導緩解治療采用CODP鞏固用LAsp庇護所預防用HDMTX23gm2,半年后顱腦放療18GY。維持治療中包括定期加強無再誘導治療。2年EFS78.43%,5年EFS61

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