提高腫瘤放射敏感性的方法

1、提高腫瘤放射敏感性的方法,徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放療科王建設(shè),放射敏感性,放射敏感性（radiosensitivity）：又稱輻射敏感性，用一定量的放射線照射，所引起的不同程度的放射效應(yīng)，稱為放射敏感性。腫瘤對(duì)射線的反應(yīng)稱為腫瘤的放射敏感性。不同的個(gè)體、不同來源的腫瘤放射敏感性不同，表現(xiàn)為在一定的劑量、時(shí)間和照射野內(nèi)，各種腫瘤接受放射線的照射而產(chǎn)生程度不同的反應(yīng)，如腫瘤縮小的程度和速度。,放射敏感性與放射治愈性,放射治愈是指治愈的原發(fā)及區(qū)

2、域內(nèi)轉(zhuǎn)移的腫瘤。放射敏感性是指放射效應(yīng)。按放射治療腫瘤效應(yīng)的不同分成放射敏感、中等敏感及放射抗拒的腫瘤。放射敏感的腫瘤常是分化程度差、惡性度高的腫瘤，易轉(zhuǎn)移，局部療效好，但因遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，最終未能治愈。如小細(xì)胞肺癌等 放射抗拒的腫瘤經(jīng)過放射治療難以治愈。 中等敏感的腫瘤由于它有一定敏感性且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相對(duì)少，放射治療療效好，如子宮頸癌、頭頸部鱗癌等。,影響放射敏感性的因素,敏感性是一個(gè)十分復(fù)雜的問題，影響因素是多方面的，目前

3、尚缺乏準(zhǔn)確、快速、便宜的預(yù)測敏感性的方法。,影響放射敏感性的因素,主要因素：腫瘤細(xì)胞的固有敏感性；是否乏氧細(xì)胞；乏氧克隆細(xì)胞所占的比例；腫瘤放射損傷的修復(fù)。,影響放射敏感性的因素,其它：組織來源分化程度大體類型瘤床貧血局部合并感染生活指數(shù)等,如何提高 腫瘤的放射敏感性,？,主要方法,（一）放射源的選擇（二）選擇合適的劑量分割方式（三）放療時(shí)間劑量和分次的修飾（四）藥物增敏（五）熱療（六）利用

4、氧效應(yīng)（七）基因靶向治療,（一）放射源的選擇,理想的劑量分布：放射線能在腫瘤深度達(dá)到高劑量，而在腫瘤前后的正常組織劑量較低，旁向散射較少。Co－γ線，低LET X線－－合理設(shè)野醫(yī)用加速器電子線－－表淺部位的腫瘤高LET射線（質(zhì)子、α粒子、負(fù)π介子和重離子）具有Bragg峰的特點(diǎn)，更有利于保護(hù)周圍正常組織。,（二）選擇合適的劑量分割方式,治療比＝正常組織耐受量/腫瘤致死量為提高療效，可利用時(shí)間、劑量、分割關(guān)系擴(kuò)大治療比，使腫瘤

5、受到最大限度的破壞，正常組織得到很好的修復(fù)。,分次照射殺滅腫瘤細(xì)胞、保護(hù)正常細(xì)胞,放射治療計(jì)劃制定主要依據(jù)瘤體大小、組織來源、分化程度。腫瘤越大，越不敏感，治療所需的劑量也越大，如：控制直徑＜ 2cm的鱗癌需用60Gy/6w，2～6cm需用70～75Gy/7~ 7.5w，大于8cm則屬于放射無法治愈者。大腫瘤周圍的衛(wèi)星灶或亞臨床灶血供良好，放射敏感性高，可以使用縮野技術(shù)（中心劑量高于外周），消滅腫瘤的同時(shí)盡可能保護(hù)周圍正常組織。,基

6、本概念,腫瘤控制概率（tumor control probability,TCP）是表達(dá)消滅所有腫瘤細(xì)胞的概率隨劑量的變化。達(dá)到95％的腫瘤控制概率所需要的劑量，定義為腫瘤致死劑量TCD95。正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication pr-obablity，NTCP）是表達(dá)正常組織放射并發(fā)癥的概率隨劑量的變化。正常組織放射并發(fā)癥是指經(jīng)過照射后造成器官或組織的某種損傷。5年內(nèi)產(chǎn)生5％或50％相應(yīng)損傷的概率

7、所需要的劑量，定義為正常組織的耐受劑量TD5/5，TD50/5。,TCP和NTCP隨劑量變化的形狀呈“S”型曲線,,（三）放療時(shí)間劑量和分次的修飾,常規(guī)分割（conventional fraction, CF）：每日2Gy，每周5次的方案，目前認(rèn)為該劑量分次是較好的模式。,分次劑量修飾有關(guān)的生物學(xué)因素,晚反應(yīng)組織受單次劑量影響大，對(duì)分次劑量較為敏感，故多分次且小劑量有利于晚反應(yīng)正常組織。早反應(yīng)組織有很大增殖能力，加速放療能較好控制早

8、反應(yīng)腫瘤組織的增殖。腫瘤放療后在群體化反應(yīng)，多在放療后2周左右。具有增殖能力的組織，放療中會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞周期的在分布。缺氧會(huì)影響腫瘤放療療效。在CF中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時(shí)間間隔。在CF中，如出現(xiàn)停照情況，則會(huì)發(fā)生腫瘤組織細(xì)胞快速再群體化。晚反應(yīng)組織受照后多以亞致死損傷修復(fù)以補(bǔ)充細(xì)胞丟失；而早反應(yīng)組織則以再增殖來彌補(bǔ)細(xì)胞丟失。,（四）藥物增敏,細(xì)胞周期 增殖細(xì)胞在兩次有絲分裂之間所發(fā)生的一系列事件的總

9、稱，包括4個(gè)時(shí)相,細(xì)胞周期時(shí)相示意圖①M(fèi)期（有絲分裂或細(xì)胞分裂）②G1期：表示有絲分裂結(jié)束和S期開始之間的時(shí)間。③S期：是DNA復(fù)制的時(shí)間。④G2期：表示S期結(jié)束到下一次有絲分裂之間的時(shí)間。DNA含量是G1期細(xì)胞的2倍。,細(xì)胞周期中不同時(shí)相細(xì)胞放射敏感性的變化,細(xì)胞周期中不同時(shí)相細(xì)胞放射敏感性的變化,有絲分裂期細(xì)胞或接近有絲分裂期的細(xì)胞是放射最敏感的細(xì)胞（M、G2期）；晚S期細(xì)胞通常具有較大的放射耐受性；若G1

10、期相對(duì)較長，G1早期細(xì)胞表現(xiàn)相對(duì)輻射耐受，其后漸敏感，G1期末相對(duì)更敏感；G2期細(xì)胞通常較敏感，其敏感性與M期的細(xì)胞相似。 大部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞以死亡標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞周期中最敏感的是M期；以分裂延遲為標(biāo)準(zhǔn)，G2期敏感放射后的總效應(yīng)是傾向于細(xì)胞群體的同步化，留下來的是處于相對(duì)放射耐受時(shí)相的細(xì)胞。,化療藥物增敏的理論基礎(chǔ),1、作用于不同的細(xì)胞周期時(shí)相：G2/M期對(duì)放射線最敏感，S期則抗拒。阿糖胞苷、喜樹堿類、羥基脲、健擇等細(xì)胞

11、周期特異性藥物能殺傷S期細(xì)胞。2、細(xì)胞的同步化：化療藥物具有細(xì)胞周期阻斷作用，化療選擇性將細(xì)胞阻斷于G2/M期。如紫杉醇。3、抑制放射損傷的修復(fù)：放射線對(duì)細(xì)胞的殺傷決定于DNA損傷的量和細(xì)胞對(duì)損傷的修復(fù)能力。如阿霉素、氟尿嘧啶和順鉑等可抑制細(xì)胞對(duì)放射損傷的修復(fù)。,化療藥物增敏的理論基礎(chǔ),4、選擇性作用于乏氧細(xì)胞：腫瘤中存在乏氧細(xì)胞，乏氧細(xì)胞對(duì)放射線抗拒。一些化療藥物對(duì)乏氧細(xì)胞有選擇性殺傷作用，如絲裂霉素。5、腫瘤細(xì)胞再氧合：化

12、療使腫瘤縮小，改善了局部血液循環(huán)，從而提高腫瘤細(xì)胞氧代謝，增加腫瘤細(xì)胞再氧合，進(jìn)而放射敏感性增加。,（五）熱療,腫瘤熱療學(xué)是一門利用熱的生物效應(yīng)治療腫瘤的學(xué)科。簡言之，就是通過各種加熱技術(shù)和方法，使腫瘤病人體內(nèi)的腫瘤病灶溫度升高到一定程度，借以殺滅腫瘤細(xì)胞的一種治療方法。1985年熱療被美國FDA認(rèn)證為繼手術(shù)、放射治療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療手段。,熱療聯(lián)合放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ),1、腫瘤細(xì)胞的熱敏性高于正常組織，而且正常組

13、織和腫瘤組織在血管結(jié)構(gòu)及微循環(huán)上存在一定差別，加熱后腫瘤溫度高于周圍正常組織。2、放療與熱療聯(lián)合，不僅表現(xiàn)為兩者對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，更主要表現(xiàn)在熱療增加放療的敏感性。 殺滅癌細(xì)胞的最低作用溫度42～43℃，殺滅癌細(xì)胞不僅與溫度高低有關(guān)，也與加熱持續(xù)時(shí)間有關(guān)：溫度越高所需時(shí)間就越短。一般以43℃溫度下作用1小時(shí)能殺滅癌細(xì)胞。熱療增加了腫瘤周圍及內(nèi)部的血流量、腫瘤氧分壓增高，從而改善乏氧狀態(tài)，增加了放療敏感性。

14、3、熱療能殺滅S期細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證明，熱療能使S期細(xì)胞的放射敏感性提高3倍。,熱療聯(lián)合放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ),4、熱療能抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的亞致死損傷修復(fù)能力，主要是抑制DNA單鏈斷裂的修復(fù)。5、腫瘤周邊血供好，熱療對(duì)腫瘤周邊細(xì)胞的殺傷作用遠(yuǎn)不及對(duì)腫瘤中央的殺傷作用，其治療失敗原因?yàn)槟[瘤周邊性復(fù)發(fā)；而放療局部失敗原因?yàn)槟[瘤中央的局部復(fù)發(fā)。 綜合以上因素，合理應(yīng)用熱療和放射治療，可以克服二者的缺陷，起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、

15、協(xié)同增敏的作用。,熱療中需要了解的幾個(gè)問題,1.熱療的分類： （1）局部熱療 （2）區(qū)域熱療 （3）全身熱療2.熱療的溫度： （1）常規(guī)高溫?zé)岑煟?1～45℃ （2）固化熱療： 50～100℃ （3）氣化熱療：＞200 ℃ （4）亞高溫?zé)岑煟?9.5～41.5 ℃,熱療中需要了解的幾個(gè)問題,3.熱療的次數(shù) 目前多主張：多次熱療，每周次數(shù)最多為2次，且兩次時(shí)間間隔超過48～7

16、2h。也可1次/1周，與放療同步。4.熱療與放射治療的順序 臨床常用模式：先放療后熱療，兩者間隔盡量控制在40分鐘以內(nèi)，最遲不超過1h為好。5.聯(lián)合熱療時(shí)放療總劑量是否需要降低？ RTOG89-08隨機(jī)性研究證實(shí)，深部腫瘤熱療＋放療的療效與總劑量的高低顯著相關(guān)。因此，為最大可能提高放療局控率，放療總劑量無需降低，仍采用標(biāo)準(zhǔn)的根治劑量，治療并發(fā)癥未有明顯增加。,（六）利用氧效應(yīng),首先復(fù)習(xí)以往所學(xué)1.氧效應(yīng)（oxyge

17、n effect）： 受照射的生物系統(tǒng)或分子的放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加的現(xiàn)象。2.氧增強(qiáng)比（oxygen enhancement ratio,OER）： 是指缺氧條件下，引起一定效應(yīng)所需放射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需放射劑量的比值，常用以衡量氧效應(yīng)的大小。,低LET常規(guī)射線放療，其OER約2.5～3.0。該類射線完全殺滅乏氧細(xì)胞所需劑量要比同類富氧細(xì)胞要高出2.5～3.0倍。,如何解決？,解決方案

18、 提高組織中氧含量或改善治療乏氧細(xì)胞的技術(shù)手段,主要方法,1.分割照射：分批殺滅腫瘤，腫瘤體積縮小，改善乏氧環(huán)境。2.純氧或與CO2的混合氣體吸入，配合毛細(xì)血管擴(kuò)張藥物可提高腫瘤放療敏感性。3.高壓氧艙：3個(gè)大氣壓左右的高壓氧進(jìn)行治療，提高血中的氧分壓。4.乏氧細(xì)胞增敏劑，如一些親電子化合物甘氨雙唑鈉等。,5.低氧放療：臨床上給予患者吸入8％～10％含氧量的氣體，旨在提高正常組織的放射耐受量，而腫瘤組織含氧量相對(duì)固定。6

19、.糾正貧血：改善貧血，既增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量，也提高了亞致死損傷修復(fù)能力，從而有效的殺傷乏氧細(xì)胞。7.高LET射線，快中子、負(fù)π介子、重離子等，其OER小，RBE大。例如：6～30MeV快中子的OER為1.2～1.6，較低LET射線小。此外，高LET射線的劑量分布優(yōu)勢(shì)、所致亞致死損傷難以修復(fù)等特點(diǎn)也有利于提高療效。,（七）基因靶向治療,是放療增敏的新途徑目前在臨床應(yīng)用的有：抑癌基因P53（注射用人P53腺病毒注射液，今又生）,課后

20、練習(xí),1. 與放射敏感性無關(guān)的主要因素是： A ．腫瘤細(xì)胞的固有敏感性 B ．是否乏氧細(xì)胞 C ．腫瘤的轉(zhuǎn)移 D ．乏氧克隆細(xì)胞所占的比例 E ．腫瘤放射損傷的修復(fù) 2. 放療敏感性說法正確的是： A ．放療敏感性僅受組織來源的影響 B ．放療敏感性僅與貧血關(guān)系重要 C ．感染導(dǎo)致放療中斷，影響敏感性極為重要 D ． “ 慧星 ” 技術(shù)分析是準(zhǔn)確的檢測方法 E ．多種因素影響放療敏感性 3. 放射敏感性與放射

21、治愈性的關(guān)系是： A ．兩者沒有一定的相關(guān)性 B ．放射敏感性高，放射治愈性就高 C ．放射敏感性高，放射治愈性就低 D ．放射抗拒，放射治愈性高 E ．放射敏感性中等，放射治愈性低,4. 行多次熱療時(shí)，兩次治療間隔時(shí)間應(yīng)不低于 A. 12～24小時(shí) B. 23～36小時(shí) C. 48~72小時(shí) D. 84~96小時(shí) E. 100小時(shí)5. 對(duì)熱療敏感的細(xì)胞周期時(shí)相是 A. G0期

22、 B. G1期 C. S期 D. G2期 E. M期6. 熱療聯(lián)合放療時(shí)，每周最多可行幾次熱療 A. 1次 B. 2次 C.3次 D. 4次 E. 5次,7. 哺乳動(dòng)物細(xì)胞以分裂延遲為標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞周期中最敏感的是： A ． G1 后期 B ． S 期 C ． M 期 D ． G2 期 E ． G0 期 8. 大部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞以死亡為標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞周期中最敏感的是： A ． G1