pch與ph光學(xué)異構(gòu)體的藥效及藥理學(xué)研究與pgex6p2notch339;41656及pgex6p2notch339;228656載體的構(gòu)建與表達(dá)及其單克隆抗體的制備

1、蘭州大學(xué)碩士學(xué)位論文PCH與PH光學(xué)異構(gòu)體的藥效及藥理學(xué)研究與pGEX-6p-2-Notch3及pGEX-6p-2-Notch3載體的構(gòu)建與表達(dá)及其單克隆抗體的制備姓名：李更申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專(zhuān)業(yè)：動(dòng)物學(xué)指導(dǎo)教師：常城;鄭建全20070501囝跏文孽 蘭州大學(xué)碗：t 學(xué)位論文A b s t r a c t ：p h e n c y n o n a t eh y d r o c h l o r i d e ( P C H ) a n d

2、p e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e ( P n ) a r en o v e l a n t i —c h o l i n e r i g i c d r u g s i n v e n t e d b y t h e I n s t i t u t e o fP h a r m a c o l o g y a n dT o x i c o l o g y ，A M M

3、S ．p h e n c y n o n a t e h y d r o c h l o r i d e h a s b e e nd e v e l o p e d a sa n e w m e d i c i n ef o r m o t i o ns i c k n e s s ( M S ) ，B u tt h e s i d ee f f e c t s o fp h e n c y n o n a t eh y d r o

4、c h l o r i d ew e r ed r y m o u t ha n dd r o w s i n e s s ．T h e r e i s o n ec h i r a l c a r b o n i ca t o mi n t h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo f P C H ．T h u s ．t h e r ew e r et w o o p t i c a li s a

5、m e r s o f P C Hw i t hR ( 一) 一P C H a n dS ( + ) 一P C H ，S ( + ) 一P C Hw a sl e s s a c t i v ei nc o m p a r i s o nt oR ( 一) 一P C Ha n di t sr a c e m a t e ，R ( 一) 一P C Hh a dt h e h i g h e s t a f f i n i t yt oc

6、e n t r a l m u s c a r i n i cr e c e p t o r sa m o n gt h et h r e ec o m p o u n d s ．T h u s ，t o c o m p a r a t i v e e v a l u a t e p o t e n c yo f R - p h e n c y n o n a t eh y d r o c h l o r i d e[ R ( 一) 一

7、C P G ] w i t h i t s o p t i c a l i s o m e r s i n p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f m o t i o ns i c k n e s s ( M S ) ．I n t h e r a b b i tm o d e l 。T h eE D 5 0 v a l u e so fR ( - ) ～C P Ga n dC P

8、Gi ni n h i b i t i n g a d v e r s e c i r c l i n gs y n d r o m e w e r e 4 ．O l m g ／k ga n d 8 ．9 4 m g ／k g ，r e s p e c t i v e l y ，b o t hE D 5 0 v a l u er a t i o i s 1 ：2 ．2 3 ，b u tS ( + ) - C P Gd i dn o t

9、s h o ws i g n i f i c a n te f f e c to na n t i l a o t i o ns i c k n e s sa t t h ed o s eo f3 4 m g ／k g ( p > O 。0 5 ) ：I nt h ec a tm o d e l ，T h eE D 5 0 v a l u e s w e r e 0 ．0 7 m g ／k g a n d 0 ．5 8 m g ／

10、k g r e s p e c t i v e l y ，b o t h E D 5 0 v a l u e o fR ( 一) - C P Ga n d C P G r a t i oi s1 ：8 ．2 9 ，S ( + ) —C P Ga l s od i d n o ts h o ws i g n i f i c a n tf u n c t i o no f a n t i - m o t i o n s i c k n e

11、s sa tt h ed o s eo f 3 。O m g ／k g ( p > O ．0 5 ) ；T h ea n t i - m o t i o ns i c k n e s se f f e c to fR ( —) 一C P Gi sm o r ep o t e n tt h a n i t s r a c e m a t ea n dS ( + ) —C P G ．R ( 一) 一C P Gm a y b ed e

12、v e l o pa s a na n t i - m o t i o ns i c k n e s s d r u gi n c l i n i c i n t h ef u t u r e ．T w o c h i r a lc a r b o n s e x i s t e d a tt h e s t r u c t u r ep e n e h y c l i d i n eh y d r o c h l o r i d e

13、( P H )c o m p o u n d ，s ot h e r e a r ef o u ro p t i c a li s o m e r s f o rP H ，T h e r ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n sa r eR R ’，S R ’，R S ’a n dS S ’，R R ’a n dS R ’h a v e t h e h i g h e ra f f i n

14、i t yt om u s c a r i n i cr e c e p t o r s t h a n R S ’a n dS S ’．S u b t y p es e l e c t i v i t yo fm u s c a r i n i ca c e t y l c h 0 1 i n er e c e p t o r s w a si n v e s t i g a t e di nr a d i o l i g a n d

15、 b i n d i n g e x p e r i m e n t s i n C h i n e s e h a m s t e ro v a r y ( C H O ) c e l l ss t a b l y t r a n s f e c t e d w i t ht h e g e n e se n c o d i n gt h e M 1 ，M 3 ，M 4s u b t y p e so fm u s c a r i n

16、 i c r e c e p t o r s ．T h e o r d e r o f a f f i n i t y o f S R ’一P H t o M 1 ，M 3 a n dM 4 ：M 4 ( K i = 9 ．I n 劬> M I ( K i = 1 1 ．4 1 2 n m ) > M 3 ( K i = 5 3 ．6 6 8 n M ) ：T h eo r d e r o fa f f i n i t yo