具有重要生理活性的甾體D環(huán)修飾研究.pdf

1、近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥物研發(fā)的不斷深入，越來(lái)越多的具有重要生理活性的天然產(chǎn)物以及人工合成產(chǎn)物被應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)上。甾體類化合物是一類具有重要生理活性的天然產(chǎn)物。許多天然和合成的甾體類藥物具有抗炎癥、抗腫瘤、抗衰老等藥理作用，廣泛用于治療皮膚病、癌癥、心血管病等。研究表明，對(duì)天然甾體化合物的某個(gè)位置進(jìn)行修飾便可使其生理活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于母體。因此，基于各種天然甾體化合物的改造和結(jié)構(gòu)修飾已經(jīng)成為人們研發(fā)新藥的一個(gè)重要領(lǐng)域。本論文通過(guò)對(duì)甾體母核D環(huán)的不

2、同位置進(jìn)行修飾，合成了一系列的新型甾體衍生物。
　　1.以去氫表雄酮為原料，使用乙酸酐使3-羥基乙?；?，合成出了3-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。再用三氟甲磺酸酐，無(wú)水二氯甲烷作溶劑，使其磺?；?，得到17-位的三氟甲磺酸酯甾體化合物。然后以雙三環(huán)己基膦二氯化鎳作為催化劑，使其與芳基硼酸試劑作用，經(jīng)過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成出了8個(gè)17-芳基雄甾衍生物，所得化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外光譜、核磁共振氫譜、碳譜、高分辨質(zhì)譜等進(jìn)行了表征。

3、r>　　2.以商品甾體表雄酮（3β-羥基雄甾-17-酮）化合物為原料，使用溴化銅作為溴化劑，在甾體D環(huán)的16-位引入溴原子，然后用DMF作溶劑回流，消去溴化氫，得到3β-羥基雄甾-14-烯-17-酮和3β-羥基雄甾-8(14)，15-二烯-17-酮。將產(chǎn)物3β-羥基雄甾-8(14)，15-二烯-17-酮使用CC14/12/吡啶反應(yīng)體系，在冰浴的條件下，在16-位上引入碘，再用三苯基磷二氯化鈀催化，在16-位上進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和S

4、onogashira偶聯(lián)反應(yīng)，最終獲得11個(gè)16-取代3β-羥基雄甾-8(14)，15-二烯-17-酮化合物。所合成的目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)都通過(guò)紅外光譜、核磁共振光譜、高分辨質(zhì)譜等進(jìn)行了表征，通過(guò)5個(gè)產(chǎn)物單晶X-衍射單晶衍射的分析結(jié)果確定了立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
　　3.以表雄酮為原料，經(jīng)過(guò)兩步合成得到化合物3β-羥基雄甾-14-烯-17-酮，以丙酮為溶劑，單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(MMPP)為環(huán)氧化劑，使甾體D環(huán)的14、15-位上的雙鍵環(huán)

5、氧化得到化合物3β-羥基-14α，15α-環(huán)氧雄甾-17-酮。在酸性條件下使其環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到多元甾醇烯類化合物3β，14β-二羥基雄甾-15-烯-17-酮。使用芳胺使其環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到化合物3β，15α-二羥基-14β-芳胺基雄甾-17-酮。
　　以3α-羥基雄甾-17-酮為原料，經(jīng)過(guò)兩步轉(zhuǎn)化得到3α-羥基雄甾-14-烯-17-酮和3α-羥基-14β-雄甾-15-烯-17-酮，并對(duì)其產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化方式進(jìn)行了探討和研究。所得目標(biāo)化合物都通過(guò)紅