新型異斯特維醇D-環(huán)修飾雜環(huán)衍生物的合成及體外抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的生命健康，化療仍是治療腫瘤的主要手段之一。但臨床上抗腫瘤藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，因此開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。其中，對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，是尋找新型抗腫瘤藥物的有效途徑。
　　本論文以四環(huán)二萜類化合物異斯特維醇(Isosteviol)為原料，通過酯化、Tollens反應(yīng)、Grob重排、1，3-偶極環(huán)加成、親核加成和縮合成環(huán)等反應(yīng)，分別合成了五個(gè)系列共158個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的新型

2、異斯特維醇D-環(huán)修飾的雜環(huán)衍生物，其中133個(gè)為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。所有目標(biāo)化合物均經(jīng)IR、1HNMR、13CNMR和HRMS等方法表征了其結(jié)構(gòu)，其中18個(gè)新化合物經(jīng)X-射線單晶衍射分析確定了其絕對構(gòu)型;評價(jià)了異斯特維醇雜環(huán)衍生物的體外抗腫瘤活性。取得如下創(chuàng)新性研究成果:
　　1、從異斯特維醇1出發(fā)，經(jīng)酯化、Tollens反應(yīng)和氧化反應(yīng)得到15-羥甲叉基異斯特維醇乙酯5，然后與肼縮合，選擇性合成了異斯特維醇D-環(huán)（15，16位

3、）并吡唑衍生物6;進(jìn)而與不同取代的異硫氰酸苯酯反應(yīng)，得到一系列取代苯氨基硫代甲?；〈倪吝蜓苌?a-7u。
　　評價(jià)了該系列化合物對胃癌細(xì)胞SGC-7901、肺癌細(xì)胞A-549、宮頸癌細(xì)胞Hela和淋巴瘤細(xì)胞Raji的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明，所測化合物對Raji細(xì)胞的抑制活性最好;單取代比雙取代的衍生物表現(xiàn)出較好的抑制活性，且對位單取代衍生物活性最好;大部分化合物對Raji細(xì)胞的活性明顯高于陽性對照物順鉑;對甲氧基苯基衍生物

4、7p表現(xiàn)出最好的抗腫瘤活性，對SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為9.65μM、17.73μM、6.51μM和13.91μM。
　　2、從15α-羥甲基-16β-羥基異斯特維醇3出發(fā)，經(jīng)磺酸酯化和Grob重排得到異斯特維醇開環(huán)衍生物9，再經(jīng)醛肟化和1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到異斯特維醇D-環(huán)并異嗯唑烷衍生物11，進(jìn)而與不同取代的異硫氰酸苯酯反應(yīng)，得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的取代苯氨基硫代甲酰基取代的異噁唑烷衍生

5、物12a-12u。
　　通過對上述4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性測試，發(fā)現(xiàn)此類化合物對Raji細(xì)胞的抑制活性優(yōu)于SGC7901，A549和Hela細(xì)胞的抑制活性;二取代苯基衍生物表現(xiàn)出較好的抑制活性，其中2，6-二甲基取代的化合物12t活性最好，對SGC7901、A549和Raji細(xì)胞的IC50值分別為27.38μM、41.56μM和19.72μM。
　　3、由異斯特維醇開環(huán)衍生物9衍生的各種取代苯腙13經(jīng)分子內(nèi)1，3-偶極環(huán)

6、加成反應(yīng)得到一系N-取代苯基修飾的異斯特維醇D-環(huán)并吡唑啉衍生物14a-14ad。
　　評價(jià)了各化合物對4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這類異斯特維醇吡唑啉衍生物對Raji細(xì)胞的抑制活性高于對A549、SGC7901和Hela等細(xì)胞的抑制活性;對于SGC7901細(xì)胞，苯環(huán)上含供電子取代基的衍生物比鹵素取代的衍生物活性高;部分化合物對Raji細(xì)胞和A549細(xì)胞的抑制活性優(yōu)于順鉑;其中苯環(huán)對甲基取代的化合物141的活性最好

7、，對SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為29.39μM、13.67μM、3.91μM和29.14μM。
　　4、由15-羥甲叉基異斯特維醇乙酯5與不同取代的苯肼經(jīng)環(huán)化縮合反應(yīng)，區(qū)域選擇性地合成了一系列N-取代苯基衍生的異斯特維醇D-環(huán)并吡唑衍生物16a-16ad。
　　評價(jià)了該系列化合物對4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所測化合物對Raji細(xì)胞的抑制活性最好;單取代衍生物中，間位甲基

8、衍生物活性最好;在對Raji細(xì)胞的活性測試中，所有化合物都表現(xiàn)出優(yōu)于順鉑的抑制活性;其中化合物2，4-二氯取代苯環(huán)衍生物16t的活性最好，對SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為2.71μM、3.18μM、1.09μM和13.52μM。
　　5、以異斯特維醇乙酯為原料，通過縮合、加成反應(yīng)得到縮氨基硫脲衍生物19a-19u，再經(jīng)氧化-環(huán)化得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的噻二唑啉衍生物20a-20u。
　　評價(jià)了

9、所合成的化合物對四組腫瘤細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果表明大鄣分所測化合物的活性較差，而部分化合物對Raji細(xì)胞的活性較好;苯環(huán)不含取代基的衍生物20a比縮氨基硫脲衍生物19a表現(xiàn)出較好的活性，對A549和Raji細(xì)胞的IC50值分別為17.07μM和29.79μM;在單取代衍生物中，鹵素衍生物活性較差，甲基、甲氧基和硝基衍生物中，只有對位取代衍生物表現(xiàn)出對Raji細(xì)胞較好的抑制活性，IC50值分別為25.75μM、32.43μM和27.65μM