基于天然氨基酸和樟腦的手性二胺催化劑的設(shè)計(jì)、合成及其應(yīng)用研究.pdf

1、新手性催化劑的合理設(shè)計(jì),合成及有效應(yīng)用一直是不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域研究的核心內(nèi)容。一個(gè)優(yōu)勢(shì)手性催化劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展,將會(huì)開(kāi)啟不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)的一個(gè)新的歷史紀(jì)元。本論文的主要工作是基于廉價(jià)易得的手性源材料,從天然氨基酸和樟腦出發(fā),通過(guò)簡(jiǎn)單的幾步常規(guī)有機(jī)合成,制備了一系列具有較強(qiáng)手性誘導(dǎo)能力的C1軸對(duì)稱(chēng)二胺類(lèi)催化劑,應(yīng)用到催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)當(dāng)中,最終用來(lái)合成一些有用化合物。
　　首先,我們發(fā)展了一種新的合成樟腦胺和薄荷胺的方法。將其與Cbz-保護(hù)的脯

2、氨酸縮合,得到了一系列結(jié)構(gòu)新穎的手性二仲胺配體。Henry反應(yīng)是一個(gè)經(jīng)典的原子經(jīng)濟(jì)性構(gòu)建碳碳鍵的反應(yīng),其產(chǎn)物β-硝基醇是非常有用的中間體。我們選擇Henry反應(yīng)來(lái)評(píng)價(jià)這些新手性配體的催化活性。其中3a配合氯化銅可以高效催化各種醛和硝基烷烴的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)。只需2.5mol％的催化劑用量就可以獲得高達(dá)98%的產(chǎn)率和99%的ee值以及最好90:10的dr值。底物普適性廣泛,直鏈以及支鏈脂肪醛,各種芳香醛,以及各類(lèi)硝基烷烴都可以高效完成

3、轉(zhuǎn)化。配體性質(zhì)穩(wěn)定,可以通過(guò)簡(jiǎn)單的酸堿中和,回收使用。反應(yīng)條件溫和,無(wú)需除氧,除水等特殊操作。反應(yīng)可以放大到10mmol的規(guī)模,產(chǎn)率和ee值均沒(méi)有降低。從3,4-二甲氧基苯甲醛7j直接出發(fā),我們合成得到(S)-腎上腺素和(S)-去甲腎上腺素的重要中間體(S)-2-氨基-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇13。催化劑3a/CuCl2結(jié)構(gòu)經(jīng)高分辨質(zhì)譜和X-ray單晶衍射表征確認(rèn)?；诖呋瘎┑膯尉ЫY(jié)構(gòu),我們提出了可能的催化過(guò)渡態(tài)模型來(lái)解釋產(chǎn)物的

4、絕對(duì)構(gòu)型。
　　然后,我們將樟腦胺和各種取代的咪唑基-2-甲醛縮合,可以原位一鍋法還原,高產(chǎn)率獲得新的一系列性質(zhì)穩(wěn)定的手性氨基咪唑配體。在堿添加劑協(xié)助下,15a/CuCl2配合物顯示了高效,高立體選擇催化不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)的優(yōu)異性能,最高可得到97%的產(chǎn)率和96%的ee值。
　　其次,我們拓寬了Henry反應(yīng)的底物范圍,首次系統(tǒng)研究了烯醛和硝基甲烷的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)。在我們的催化體系下,區(qū)域選擇性地發(fā)生1,2-加成反應(yīng)

5、,沒(méi)有檢測(cè)到1,4-加成產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)條件優(yōu)化,以高達(dá)96%的產(chǎn)率和99%的ee值,得到各種硝基官能團(tuán)化的烯丙醇產(chǎn)物。底物的普適性非常好,各種α或者β-位取代的開(kāi)鏈或環(huán)狀的不飽和醛都可給出優(yōu)異的結(jié)果。通過(guò)后續(xù)串聯(lián)分子內(nèi)碘環(huán)化反應(yīng),我們合成得到了具有重要生理和藥理活性的手性雜三環(huán)核心結(jié)構(gòu)。這為合成此類(lèi)化合物提供了另一條可選擇的路徑,產(chǎn)物分子內(nèi)季碳上的碘原子也為后續(xù)多種衍生化提供了可能。
　　最后,我們將樟腦胺,薄荷胺和伯胺氨基酸進(jìn)行組合