取代牛磺酸的合成研究.pdf

1、?；撬峒捌溲苌锸且活愄烊淮嬖诘陌被?在生命體中起著不可或缺的作用。作為一種營(yíng)養(yǎng)物,目前廣泛應(yīng)用于食品、飲料、藥物等方面。而在我國(guó),牛磺酸的人均消耗量還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家,具有非常廣闊的市場(chǎng)空間。此外,隨著藥物化學(xué)的迅速發(fā)展,各類取代?；撬峒捌溲苌锏纳锘钚员谎芯空邆儼l(fā)掘并引起了越來(lái)越多人的重視。所以,開發(fā)各種取代牛磺酸的合成方法,引起了世界各地科學(xué)家們的重視。本論文基于已有科學(xué)家們的研究,開發(fā)了三種合成?；撬峒叭〈；撬岬男路椒?填

2、補(bǔ)了現(xiàn)今取代牛磺酸合成中存在的一些主要空缺。
　　 開發(fā)的三種牛磺酸的合成法主要如下:
　　 1.用亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉對(duì)2,2-二取代氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行開環(huán)得到2,2-二取代或者1,1-含芳基二取代?；撬岬暮铣煞?。這是目前僅有的幾種關(guān)于2,2-二取代和1,1-含芳基的二取代?；撬岬暮铣煞椒?。在合成過(guò)程中,系統(tǒng)研究了雙取代氮雜環(huán)丙烷在開環(huán)過(guò)程中的區(qū)域選擇性。研究表明:使用亞硫酸鈉為親核試劑時(shí),得到的都是2,2-二取代?；撬?；

3、而使用亞硫酸氫鈉時(shí)。當(dāng)兩取代基皆為烷基時(shí),得到2,2-二取代?；撬?而當(dāng)兩取代基中有一個(gè)或者兩個(gè)為芳基時(shí),得到1,1-二取代牛磺酸。其開環(huán)結(jié)果表明,2,2-二取代氮雜環(huán)丙烷在開環(huán)過(guò)程中,電子效應(yīng)和立體位阻效應(yīng)共同影響著開環(huán)的區(qū)域選擇性。使用亞硫酸氫鈉作為親核試劑時(shí),當(dāng)兩取代都是烷基時(shí),立體效應(yīng)起主要影響,得到2,2-二取代牛磺酸；當(dāng)兩取代基中至少一個(gè)為芳基時(shí),電子效應(yīng)起主要影響得到的是1,1-二取代?；撬?。
　　 2.氧化各種噻

4、唑烷-2-硫酮合成相應(yīng)取代?；撬帷＿@是一種全新的取代?；撬岬臒o(wú)鹽合成方法,路線短、產(chǎn)率高、受底物影響小。合成范圍廣,可以合成包括1-取代、1,1-二取代、2-取代、2,2-二取代、1,2-二取代、N-取代、2,N-二取代、螺環(huán)取代、以及橋環(huán)取代的?；撬?。使用1-取代氨基乙醇可以合成1-取代?；撬?避免了之前方法中遇到的問題——即使用1-取代氨基乙醇在反應(yīng)中經(jīng)歷分子內(nèi)重排而得到2-取代產(chǎn)物。在研究中,還發(fā)現(xiàn)使用相同的環(huán)狀氨基醇為原料,采用

5、不同的關(guān)環(huán)方法,可以合成選擇性專一的產(chǎn)率較高的順式和反式?；撬?。在氧化牛磺酸的過(guò)程中,采用過(guò)氧甲酸作為氧化劑,避免了無(wú)機(jī)鹽的干擾,作為無(wú)鹽合成法的典范,有效的提高取代?；撬岬募兌?簡(jiǎn)化了牛磺酸的提純工藝。此外,在合成研究的同時(shí),還對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)的機(jī)理研究,完善了噻唑烷-2-硫酮的氧化開環(huán)機(jī)理。
　　 3.以硝基烯烴為原料無(wú)鹽法合成1,2-二取代?；撬?。以各種取代的α,β-二取代硝基烯烴和硫代乙酸為原料,經(jīng)Michael加成后得到

6、一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)重結(jié)晶和柱色譜可以很好的分離這一組非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)核磁中Karplus方程的分析,和計(jì)算輔助數(shù)據(jù)及晶體衍射數(shù)據(jù)的證實(shí)可以確定這一組非對(duì)映異構(gòu)的立體構(gòu)型。通過(guò)CramRuleⅠ可以對(duì)其非對(duì)映選擇性進(jìn)行預(yù)測(cè)。進(jìn)一步將加成產(chǎn)物進(jìn)行氧化和還原后,可以得到相應(yīng)的1,2-二取代牛磺酸。這是目前為止,關(guān)于不同取代基1,2-二取代牛磺酸的有效合成方法,填補(bǔ)了取代?；撬犴樖胶头词胶铣芍羞@一方面的空白。該合成法還可應(yīng)用于1-取代、1

7、,1-二取代和2-取代?；撬岬暮铣?。此外,已有的1-取代?；撬岬暮铣煞椒ㄍ肪€較長(zhǎng)、產(chǎn)率較低,而使用原料易得的β-取代硝基烯烴為原料后,只需三步即可高產(chǎn)率地獲得相應(yīng)的1-取代?；撬?。
　　 在取代?；撬岬暮铣裳芯恐?我們還系統(tǒng)地研究了各類中間體的合成及其形成機(jī)理研究。
　　 對(duì)已有氮雜環(huán)丙烷和噻唑烷-2-硫酮的合成方法進(jìn)行了完善。與此同時(shí),我們將氯磺酸廣泛應(yīng)用于這兩類化合物的合成中。在研究中發(fā)現(xiàn),作為硫酸的替代物,氯磺

8、酸的使用能夠?qū)a(chǎn)物的合成范圍大大擴(kuò)展。
　　 在氮雜環(huán)丙烷的合成中,可以很好地提高2-芳基氮雜環(huán)丙烷的合成,也可以使得用傳統(tǒng)方法無(wú)法合成的二芳基取代(包括2,2-和2,3-二取代)氮雜環(huán)丙烷得到實(shí)現(xiàn)。
　　 在噻唑烷-2-硫酮的合成研究中,我們比較并總結(jié)了三種方法。其中,使用氯磺酸改進(jìn)后的酯化氨基醇的方法,可以很大程度地提高各類取代噻唑烷-2-硫酮的合成產(chǎn)率。并且在提高4,4-二取代噻唑烷-2-硫酮的合成產(chǎn)率時(shí)首次發(fā)現(xiàn)5