新型半乳糖和甘草次酸衍生的手性酮及含異噁唑環(huán)和苯并咪唑環(huán)類異羥肟酸的研究.pdf

1、本論文主要包含兩部分工作。第一部分：研究了D-半乳糖及甘草次酸衍生物的手性酮催化烯烴的不對稱環(huán)氧化反應；第二部分：研究了新型的含異噁唑和苯并咪唑雜環(huán)的異羥肟酸PDF抑制劑。 烯烴的環(huán)氧化反應在有機合成中具有重要的應用，通過環(huán)氧化物的選擇性開環(huán)和官能團轉化反應，可以合成許多有價值的手性化合物和天然產(chǎn)物，特別是光學活性的環(huán)氧化物在天然產(chǎn)物和藥物合成中占有重要位置，因此尋找有效的不對稱環(huán)氧化反應體系是有機化學研究的重點和熱點。烯烴的不

2、對稱環(huán)氧化反應可以在各種過渡金屬配合物催化體系中進行，但這些配合物都有各自的局限性，每一類體系只適合某一類烯烴，且藥物合成中許多金屬化合物是禁用的。因而無金屬的手性催化劑引起廣泛的注意并獲得了一定的發(fā)展。手性酮參與的烯烴不對稱環(huán)氧化反應，常用的氧化劑是價格低廉的過氧硫酸氫鉀(KHSO<,5>，商品名：Oxone)，手性酮與KHSO<,5>可原位產(chǎn)生手性二氧雜環(huán)丙烷，后者無論是對富電子烯烴還是貧電子烯烴都是一種很有效的有機氧化劑，它能快速

3、實現(xiàn)反應并且后處理簡單。 本文設計并合成了了兩類手性酮催化劑：一類是D-半乳糖衍生的2-位手性酮，一類是甘草次酸的衍生物。首次將半乳糖和甘草次酸的衍生物用于催化烯烴的不對稱環(huán)氧化反應。這兩類手性酮原料價廉易得，且活性位在環(huán)上，具有較強的剛性；特別是D-半乳糖衍生的2-位手性酮，活性位(酮基)鄰位有吸電子基(OR)，活性中心取代基大，有助于提高催化劑的活性。 半乳糖衍生的手性酮Ⅰ經(jīng)過7步反應得到，分別將1，3，4，6-位羥

4、基保護起來，最后將2-羥基氧化。在重要中間體苯基3，4-O-異丙叉(異亞丙基)β-D-半乳糖苷的合成中，首次使用I<,2>/對甲苯磺酸以及I<,2>/樟腦磺酸作共催化劑，取得較為理想的結果，該方法與傳統(tǒng)方法相比反應時間短，后處理簡單。 兩類手性酮催化劑共10個，用于催化烯烴的環(huán)氧化反應，考察了反應溫度、pH值、溶劑等反應條件對反應選擇性的影響。兩類催化劑均取得了中等程度的對映選擇性(40％e.e.)。研究發(fā)現(xiàn)降低反應溫度對兩類催

5、化劑的選擇性影響不大卻能降低反應收率。pH值升高利于反應收率和選擇性的提高。半乳糖衍生的手性酮Ⅰ中異頭位含苯氧基的化合物的催化效果優(yōu)于含苯硫基的化合物的催化效果，而且在反應條件下化合物的穩(wěn)定性也好一些。 抗感染藥物在臨床上的廣泛應用導致耐藥菌大量增生和蔓延，日益嚴重的細菌耐藥性已成為21世紀人類面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一，這就使新結構和新作用機制抗生素的開發(fā)成為非常迫切的問題。肽脫甲酰化酶(Peptide deformylase，PDF

6、)是細菌生長過程中蛋白質合成所必需的一個酶，但在真核細胞蛋白質合成中并不需要，因此成為令人感興趣的新的抗菌藥物作用靶點。PDF抑制劑類抗生素是20世紀90年代末在國外新興起的一個研究熱點，因為PDF作為抑菌靶點的生化過程很明確，其晶體結構和活性部位也已經(jīng)比較清楚，所以PDF抑制劑的研究具有較好的前景。我們選取。PDF抑制劑作為研究課題，設計并合成新的化合物，希望能夠發(fā)現(xiàn)新型結構的先導化合物。 本文以含有苯并噻唑和吲哚的異羥肟酸類

7、化合物為先導化合物，根據(jù)它們的構效關系和與PDF受體結合的原理，設計并合成了一類新型的含有異噁唑類異羥肟酸衍生物和含有苯并咪唑雜環(huán)的異羥肟酸衍生物。 前者以取代的苯甲醛為起始原料，以改進的偶極環(huán)加成反應合成了芳香環(huán)取代的異噁唑類中間體化合物，進而通過氧化、酯化、羥胺化等數(shù)個步驟得到最終目標產(chǎn)物；后者以腈基乙酸乙脂和對位取代的苯胺為原料合成所需要的取代苯并咪唑乙酸乙酯，然后用鹽酸羥胺在堿性條件下與酯反應得目標化合物。通過6到7步的