一、B型鏈球菌毒力因子的初步晶體學二、免疫卡控點TIGIT抗原表位和抗體CDR序列的初步研究.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述:
　　1.B型鏈球菌毒力因子的初步晶體學研究
　　B型鏈球菌(GBS)是導致圍產(chǎn)期和新生兒感染的主要病原菌，主要存在于大約25％健康女性的生殖道中。GBS在子宮內(nèi)的上行感染增加了新生兒患肺炎，敗血癥，腦膜炎的風險。目前，國內(nèi)外對于GBS的預防方案采用的主要是抗生素預防，但是近些年出現(xiàn)的GBS對抗生素的耐受性引起了對GBS感染治療的關注。目前還沒有有效的措施預防GBS的上行感染，因此新型疫苗和抗

2、菌藥物的開發(fā)已經(jīng)迫在眉睫，而針對GBS毒力蛋白或其合成途徑設計抑制性藥物是一種較為有效且可行的方案。
　　GBS基因組測序已經(jīng)完成，結合文獻的報道，我們篩選了十種與GBS毒力作用相關的蛋白進行結構生物學研究，這十種蛋白包括負責合成GBSβ-haemolysis的cyl操縱子上的cylA、cylB和cylE，還有一些與GBS毒性相關的表面蛋白，這些表面蛋白對GBS的生長和毒性具有不可或缺的作用。我們試圖利用結構生物學的手段探究這些蛋

3、白發(fā)揮毒力作用的結構基礎，希望通過結構分析找到這些蛋白上的潛在靶向藥物作用位點，為新型抗菌藥物的開發(fā)與設計提供理論依據(jù)。
　　于是，我們將這十種毒力蛋白分別進行了分子克隆、大量表達與純化，并對純化得到的高純度蛋白進行大規(guī)模的晶體篩選。最后，有兩種表面蛋白收集了衍射數(shù)據(jù)，通過對衍射數(shù)據(jù)的處理獲得了初步的結構信息。
　　2.免疫卡控點TIGIT抗原表位和抗體CDR序列的初步研究
　　近年來，針對免疫細胞共抑制性受體的免疫卡

4、控點治療在腫瘤免疫治療中取得了巨大進展。免疫卡控點治療與傳統(tǒng)治療方法的區(qū)別在于，它不是以腫瘤細胞作為靶點，而是以免疫細胞表面的抑制性受體為靶點，通過抑制這種受體來激活免疫細胞抗腫瘤活性，研究最多的這種抑制性受體是CTLA4，PD-1，目前針對它們的單抗藥物已經(jīng)在臨床實驗中取得了初步成功。但是這些抗體藥物還具有局限性和副作用，所以發(fā)現(xiàn)和驗證新的共抑制性受體成為一個全球競爭性的熱點。
　　TIGIT是2009年被發(fā)現(xiàn)的位于NK細胞和T

5、細胞表面的共抑制性受體，目前研究表明阻斷TIGIT的單克隆抗體，在動物模型中具有很好的抗癌效果，所以TIGIT是一個很具潛力的免疫治療新靶點，但國內(nèi)外還沒有針對TIGIT受體的抗體藥物上市，因此亟須開展高效特異性TIGIT單克隆抗體的研發(fā)。
　　該研究課題主要圍繞TIGIT單克隆抗體與TIGIT復合物結構展開，希望能通過解析復合物晶體結構來發(fā)現(xiàn)TIGIT單抗高變識別區(qū)(CDR)序列和TIGIT靶點的抗原表位，然后再基于結構改造獲得