小分子抗腫瘤分子靶向試劑的設(shè)計(jì)合成.pdf

1、本文在腫瘤新生血管理論的指導(dǎo)下及分子水平的層面上，分析了絡(luò)氨酸激酶(PTK)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)兩個(gè)分子靶標(biāo)，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系原理，設(shè)計(jì)了兩類小分子抗腫瘤分子靶向試劑。一類是喹唑啉衍生物--目標(biāo)分子Ⅰ，它的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：除保留了喹唑啉苯胺母核對(duì)靶標(biāo)的兩個(gè)疏水空腔的作用外，引進(jìn)了貧電子三元螺環(huán)的親電中心，與靶標(biāo)的半胱氨酸殘巰基反應(yīng)，產(chǎn)生不可逆抑制作用。第二類是喹唑啉類化合物與CA-4衍生物(康普立停衍生物，Combretastatin

2、 A-4即CA-4）連接生成的異分子孿生藥物即目標(biāo)分子Ⅱ，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過甘氨酸共價(jià)連接兩個(gè)腫瘤血管靶向的藥效團(tuán)。在人體內(nèi)通過酰胺水解酶的作用，釋放出具有阻斷腫瘤血管效用的CA-4衍生物和抑制腫瘤新生血管生長(zhǎng)的喹唑啉類化合物，產(chǎn)生多靶點(diǎn)攻擊的協(xié)同增效作用。
　　 在合成目標(biāo)分子I時(shí)，首先對(duì)喹唑啉酮，即化合物1-a合成方法進(jìn)行改進(jìn)，設(shè)計(jì)研究出一個(gè)簡(jiǎn)便、安全、綠色合成路線。其方法是以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸銨為原料，采用微波為

3、主要手段，無催化劑，無溶劑，而且后處理既簡(jiǎn)單又無害。
　　 在合成4-(2-氟-4-溴－苯胺)-6-甲基喹唑啉時(shí)，即化合物1-d，嘗試了兩種不同的合成路線1）以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸銨為原料，采用微波為主要手段得到喹唑啉酮，接著與SOCl2反應(yīng)，再與4-溴-2-氟－苯胺反應(yīng)得到所要的化合物1-d。2）2－氰基-4-甲基－笨胺與DMF-DMA反應(yīng)，再與4－溴-2-氟－苯胺關(guān)環(huán)反應(yīng)得到同樣的化合物1-d。
　　 設(shè)計(jì)

4、并嘗試試驗(yàn)10種合成方法來制備4－（N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-溴－苯胺）－喹唑啉-6-甲醛，即化合物1-m。其中較為成功方法是:1）從4-氯-6甲基喹唑啉原料出發(fā)，對(duì)6號(hào)甲基上溴代、羥基化、氧化、用乙二醇保護(hù)，再與苯胺反應(yīng)，去除6位上保護(hù)基，再用(Boc)2O對(duì)-NH上活潑氫保護(hù)。2）以4－（2-氟-4-溴－苯胺）-6-甲基喹唑啉為原料，對(duì)-NH上活潑氫保護(hù)，再對(duì)6號(hào)位甲基上溴、羥基化、氧化得到所要的化合物。3)以4-(N-叔丁氧基