免疫導向雙功能小分子抗腫瘤藥物的設計與評價.pdf

1、腫瘤治療藥物中，除了常見的小分子放化療藥物或抗體阻斷類藥物外，還有其他類型的藥物，如雙功能抗體，其特點是在識別腫瘤細胞的同時激發(fā)相應的免疫機制，于腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)間架起橋梁。這里我們從另一種角度，利用小分子與其靶向受體的作用，設計了一類雙功能的小分子，一端可以通過受體.配體的作用靶向結合腫瘤細胞，另一端則利用小分子配基與其受體的多價作用招募免疫殺傷性細胞，進而將免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞關聯(lián)起來，增強機體對腫瘤的監(jiān)視、控制與清除作用。

2、　　 本論文以葉酸(FA)、c(RGDfK)這兩個分子為腫瘤靶向配基，以mannose單糖為另一端的配基，分別合成了FA-C8-Mannose、c(RGDfK)-C8-Mannose、c(RGDfK)-C1000-Mannose三個化合物。選用葉酸受體高表達的Hela細胞、整合素高表達的22Rvl細胞以及Mannose受體高表達的巨噬細胞Raw264.7，進行生物學活性評價比較。結果表明，F(xiàn)A-C8-Mannose介導Hela細胞與巨

3、噬細胞粘附，半最大效應濃度(EC50)為75.39nM，但缺點是葉酸受體會很快地把雙官能小分子FA-C8-Mannose內吞進細胞，使得細胞粘附現(xiàn)象變得難以觀察。而針對c(RGDfK)-C8-Mannose和c(RGDfK)-C1000-Mannose兩個化合物，通過比較介導22Rv1細胞與巨噬細胞的粘附結果，我們發(fā)現(xiàn)c(RGDfK)-C8-Mannose介導細胞粘附的EC50值為3.88μM，增長雙功能的鏈子后，Kd值增加到1.26μ