新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性測(cè)定.pdf

1、以進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙為特征的阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是嚴(yán)重威脅老年人生命健康的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前臨床使用的AD治療藥物主要是針對(duì)癥狀治療的乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）抑制劑。新近研究發(fā)現(xiàn)AChE，尤其是外周陰離子位點(diǎn)（peripheral anionic sites，PAS），能加速β淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）的聚集和沉積，

2、并與Aβ結(jié)合形成一種穩(wěn)定且神經(jīng)毒性很強(qiáng)的復(fù)合物。因此，開發(fā)能同時(shí)作用于AChE中心催化位點(diǎn)（catalytic triad）與PAS的新型抑制劑將更具前景，既能改善AD癥狀（抑制AChE）又能逆轉(zhuǎn)其病理過程（抑制Aβ的沉積），為AD的治愈提供了一個(gè)新方向。 本文以具有中等AChE抑制活性的延胡索類生物堿corydaline為先導(dǎo)化合物，研究了它與AChE的相互作用模式，引入開環(huán)與增長(zhǎng)碳鏈長(zhǎng)的思想，虛擬篩選獲得了一系列具有潛在高活

3、性的開環(huán)衍生物；對(duì)預(yù)測(cè)活性較高的4個(gè)開環(huán)衍生物（Ⅰ1～Ⅰ4）進(jìn)行了合成研究與結(jié)構(gòu)表征；并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ1～Ⅰ4與關(guān)鍵中間體Ⅵ1～Ⅵ4進(jìn)行了體外AChE抑制活性測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)與毒性（ADMET）預(yù)測(cè)。 利用分子對(duì)接方法GOLD，研究了corydaline與AChE的結(jié)合模型，并虛擬篩選了一系列具有不同碳鏈長(zhǎng)度和取代基的開環(huán)衍生物以獲得潛在高活性化合物。分子對(duì)接結(jié)果表明，corydaline與開口構(gòu)象的酶結(jié)合可能性最大。結(jié)合模型顯示

4、：其A環(huán)與外周陰離子位點(diǎn)Tyr334產(chǎn)生π-π堆積，質(zhì)子化氮原子與疏水位點(diǎn)Phe330產(chǎn)生陽離子-π作用，D環(huán)深入到活性口袋底部的催化位點(diǎn)，與芳香性殘基Trp84產(chǎn)生π-π堆積。虛擬篩選發(fā)現(xiàn)，大部分開環(huán)衍生物的得分均高于母體結(jié)構(gòu)，得分排名前15位的化合物主要為被芐氧基等大基團(tuán)取代且連接碳鏈長(zhǎng)為2～7的衍生物。 以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)縮合、加成、還原、環(huán)合、酰化、再還原等步驟，共合成化合物18個(gè)，其中目標(biāo)產(chǎn)物4個(gè)?；?/p>

5、物純度由TLC和HPLC檢測(cè)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、IR、元素分析等現(xiàn)代檢測(cè)手段鑒定，結(jié)果與化合物結(jié)構(gòu)相符。并改進(jìn)了主要中間體3，4-二甲氧基苯乙酸的合成工藝，以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，步驟縮短為縮合、還原、氧化三步，產(chǎn)率由45.0％提高到62.6％。 對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ1～Ⅰ4及關(guān)鍵中間體Ⅵ1～Ⅵ4進(jìn)行了體外AChE抑制活性測(cè)定，均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性，其中5個(gè)化合物的抑制活性比陽性對(duì)照藥物加蘭他敏（GNT）高，活性最強(qiáng)的化合物Ⅰ