采用混合效應(yīng)模型分析兒童期超重及血壓偏高對(duì)成人亞臨床心血管疾病的預(yù)測(cè)作用.pdf

1、背景:
　　近幾十年，非傳染性疾病是全球人口死亡的首位死因，根據(jù)全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)總死亡率從2004年240.03/10萬(wàn)上升到2010年的268.92/10萬(wàn)，據(jù)各種疾病之首。由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，中國(guó)人生活方式發(fā)生極大改變。高血壓、吸煙、血脂異常、肥胖、糖尿病、超重、體力活動(dòng)不足及不健康飲食等CVD危險(xiǎn)因素普遍存在且逐年上升，值得注意的是，這些CVD危

2、險(xiǎn)因素逐漸在兒童中蔓延。CVD的發(fā)生是緩慢長(zhǎng)期的過(guò)程，隨著對(duì)CVD發(fā)展過(guò)程的深入認(rèn)識(shí)及檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)可以定量檢測(cè)多種指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)心血管結(jié)構(gòu)和功能異常，如內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)及左心室?guī)缀螛?gòu)型(left ventricular geometry，LVG)。已經(jīng)有大量的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、LVH及L

3、VG改變均可以預(yù)測(cè)CVD臨床終點(diǎn)事件（冠心病、腦卒中甚至死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　國(guó)外幾項(xiàng)貫穿兒童-成人期的長(zhǎng)期前瞻性隊(duì)列研究探討了兒童期CVD危險(xiǎn)因素（高血壓或肥胖）與成人亞臨床CVD之間的關(guān)系，由于樣本量、基線年齡、隨訪時(shí)間、種族等差異，關(guān)聯(lián)強(qiáng)度不盡相同，但均發(fā)現(xiàn)兒童期肥胖和高血壓與成人亞臨床CVD之間有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。CVD危險(xiǎn)因素（如肥胖和高血壓）具有軌跡效應(yīng)，兒童肥胖容易發(fā)展為成人肥胖，血壓偏高的兒童在成人期容易罹患高血

4、壓，但是，兒童時(shí)期體重及血壓水平在不斷變化，危險(xiǎn)因素的單一時(shí)點(diǎn)的測(cè)量并不能代表整個(gè)兒童期或兒童至成人期的整體水平，有必要進(jìn)行多時(shí)點(diǎn)測(cè)量的前瞻性隊(duì)列研究。
　　目前前瞻性隊(duì)列Bogalusa研究相關(guān)文獻(xiàn)中借助多層統(tǒng)計(jì)模型中的發(fā)展模型（混合效應(yīng)模型）構(gòu)建多時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)的軌跡變化曲線，以更精確地評(píng)價(jià)兒童至成人CVD危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)對(duì)成人期CVD亞臨床指標(biāo)的影響。多層統(tǒng)計(jì)模型分析模型，是近二、三十年發(fā)展起來(lái)，被廣泛應(yīng)用各個(gè)領(lǐng)域的分析方法，可

5、用來(lái)處理多時(shí)點(diǎn)測(cè)量、時(shí)間間隔不等的縱向數(shù)據(jù)。
　　目的:
　　(1) BMI及BP多時(shí)點(diǎn)測(cè)量較單一時(shí)點(diǎn)能否提高預(yù)測(cè)效能;
　　(2)兒童期超重或兒童期血壓偏高對(duì)成人亞臨床CVD的預(yù)測(cè)作用;
　　(3)兒童期合并超重與血壓偏高能否增加對(duì)成人亞臨床CVD預(yù)測(cè)作用;
　　(4)兒童至成人體重或血壓狀態(tài)變化對(duì)成人亞臨床CVD的預(yù)測(cè)作用。
　　方法:
　　研究對(duì)象來(lái)源于“北京地區(qū)兒童血壓研究(BBS)”。

6、1987年在北京市非隨機(jī)選擇6-18歲的健康學(xué)生（排除心、腎、內(nèi)分泌等慢性病）共計(jì)3198人（男1700人，占53.2％）進(jìn)行包括血壓、身高、體重等指標(biāo)的測(cè)量，以有聯(lián)系方式的2242人(70.1％)作為基線隨訪人群。隨后分別于1988年-1994年（每年一次）及2005年對(duì)BBS隊(duì)列中的人群進(jìn)行8次階段性隨訪，每次隨訪均測(cè)量血壓、身高及體重等指標(biāo)。于2011年進(jìn)行最后一次隨訪，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行人體測(cè)量（血壓、身高、體重）、血生化檢測(cè)、問(wèn)卷

7、調(diào)查及亞臨床CVD(動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化及左心室肥厚等)的評(píng)估，共隨訪到1259人（男695人，占55.2％），隨訪率為56.1％(1259/2242)，排除在兒童期間（6-18歲）沒(méi)有進(jìn)行身高、體重及血壓測(cè)量的3人，以1256人作為研究對(duì)象，所有研究對(duì)象平均隨訪22.9±0.6年，個(gè)體調(diào)查次數(shù)為2-10次，合計(jì)5708人次調(diào)查，平均4.5次。
　　采用混合效應(yīng)模型分別構(gòu)建兒童期（6-18歲）及成人期（19-42歲）的BMI、S

8、BP及DBP的軌跡曲線方程，對(duì)個(gè)體曲線方程求積分，得出曲線下面積(AUC)，記作AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP，分別代表個(gè)體整個(gè)兒童期及整個(gè)成人期BMI及BP的平均水平，AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP分析前均經(jīng)性別-年齡別-標(biāo)準(zhǔn)化，計(jì)算對(duì)應(yīng)z score;以PWV、cIMT、LVMI及RWT在不同性別的P75作為診斷亞臨床CVD的切點(diǎn)，診斷高PWV（≥同性別同年齡P75）、高cIMT（≥同性別同年齡P75）、高LVM

9、I（≥同性別同年齡P75）及高RWT（≥同性別同年齡P75），進(jìn)一步根據(jù)高LVMI及高RWT評(píng)價(jià)LVG。
　　采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）描述基線和隨訪時(shí)點(diǎn)的定量指標(biāo)水平，TG不符合正態(tài)性，采用中位數(shù)(P25-P75)描述;采用n(％)進(jìn)行定性指標(biāo)的描述。采用t檢驗(yàn)或2檢驗(yàn)比較隨訪與失訪人群在基線時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)水平與異常率及比較兒童期不同體重狀態(tài)及和BP狀態(tài)間在成人期各種指標(biāo)的差異。采用Pearson相關(guān)分析分析兒童BMI及BP與成

10、人BMI及BP的相關(guān)系數(shù)，兒童期BMI及BP與成人亞臨床CVD指標(biāo)的相關(guān)性;采用多元線性回歸分析分析兒童期BMI及SBP、成人期BMI及SBP與成人亞臨床CVD指標(biāo)的關(guān)聯(lián);采用非條件logistic回歸分析分析:1）兒童期超重對(duì)成人期肥胖的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)及兒童期血壓偏高對(duì)成人高血壓的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn);2）兒童期超重、兒童期血壓偏高及交互作用對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能異常的預(yù)測(cè)作用;3）兒童至成人體重狀態(tài)變化、血壓狀態(tài)變化對(duì)于對(duì)亞臨床CVD的預(yù)測(cè)作用。

11、　　結(jié)果:
　　(1)采用兒童期基線值和成人期終點(diǎn)值分別代表兒童期和成人期BMI及BP水平，則兒童期與成人期BMI、SBP、DBP的相關(guān)系數(shù)分別為0.575、0.345及0.244（均P＜0.05），而兒童期AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP和成人期AUCBMI、AUCSBP及AUCDBP的相關(guān)系數(shù)分別為0.635、0.439及0.340（均P＜0.05）。
　　(2)調(diào)整性別、成人期年齡及其他因素，同時(shí)納入兒童超重及

12、血壓偏高，分別以亞臨床CVD為結(jié)局變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示，兒童期超重是高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及向心性肥厚的危險(xiǎn)因素，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為:1.89(1.33-2.69)、2.81(1.98-3.99)、1.45(1.01-2.08)、2.30(1.47-3.60)及4.07(2.38-6.95);兒童期血壓偏高是高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構(gòu)及LV向

13、心性肥厚的危險(xiǎn)因素，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為:2.26(1.66-3.08)、2.24(1.62-3.11)、1.56(1.14-2.14)、1.39(1.00-1.92)、2.05(1.50-2.79)、2.08(1.43-3.03)及2.19(1.32-3.66)。
　　(3)分別根據(jù)兒童期和成人期體重狀態(tài)及血壓狀態(tài)將研究對(duì)象分為四組:1)體重正常且血壓正常組;2）單純超重組;3）單純血壓偏高組;4）超重合并血壓偏高組。調(diào)整性別、年齡等

14、其他影響因素，結(jié)果顯示，以體重正常且血壓正常為參照組，合并超重及血壓偏高會(huì)增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構(gòu)及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為:4.71(2.88-7.7)、2.04(1.23-3.37)、2.35(1.36-4.05)、2.88(1.76-4.72)、2.64(1.61-4.32)、2.75(1.51-4.99)及9.30(4.89-17.7)。
　　(4)與兒童及成

15、人均體重正常人群相比，僅兒童超重可以增加高cIMT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為1.59(0.98-2.57);僅成人超重均可增加高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為:3.82(2.44-5.99)、4.75(3.01-7.49)、1.22(0.76-1.95)、4.18(2.23-7.80)、4.18(2.23-7.80)及2.60(1.10-6.14);兒童及成人均超重可增加高cIMT、高LVMI、高R

16、WT、LV向心性重構(gòu)、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為2.46(1.63-3.69)、7.21(4.76-10.93)、1.96(1.31-2.94)、2.21(1.10-4.45)、8.07(4.39-14.84)及11.59(5.72-23.48)。
　　(5)與兒童及成人均血壓正常人群相比，僅兒童期血壓偏高兒童會(huì)增加高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV向心性重構(gòu)及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別

17、為1.98(1.31-3.01)、1.61(1.08-2.41)、1.61(1.06-2.45)、1.60(1.08-2.36)、1.85(1.19-2.89)及2.96(1.38-6.38);僅成人期血壓偏高會(huì)增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為5.46(3.65-8.17)、3.46(2.27-5.27)、1.94(1.30-2.91)、2.06(1.36-3.13)、1

18、.62(1.08-2.42)及3.09(1.41-6.77);兒童期及成人期均血壓偏高會(huì)增加高baPWV、高cfPWV、高cIMT、高LVMI、高RWT、LV離心性肥厚及LV向心性肥厚的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分別為11.01(6.78-17.87)、5.25(3.22-8.56)、1.81(1.13-2.92)、2.18(1.33-3.55)、2.28(1.44-3.60)、2.19(1.25-3.82)及4.05(1.82-9.03)。
　

19、　結(jié)論:
　　(1)多時(shí)點(diǎn)測(cè)量能夠提高兒童期危險(xiǎn)因素對(duì)成人期CVD的預(yù)測(cè)效果，采用混合效應(yīng)模型可以充分利用數(shù)據(jù)分析多時(shí)點(diǎn)縱向數(shù)據(jù)，增加關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計(jì)效能。
　　(2) BMI及BP具有軌跡效應(yīng)，超重兒童較體重正常兒童更易發(fā)生成人肥胖，血壓偏高兒童較血壓正常兒童更易發(fā)生成人高血壓，兒童至成人的軌跡效應(yīng)大小的順序?yàn)锽MI＞SBP＞DBP。
　　(3)兒童期超重及血壓偏高是成人亞臨床CVD的預(yù)測(cè)因子，但對(duì)于每個(gè)亞臨床CVD的