代謝遺傳易感性與亞臨床心血管疾病的相關性研究.pdf

1、目的：肥胖、2型糖尿病以及心血管疾病是復雜的多基因疾病，發(fā)病受到環(huán)境和遺傳因素的共同影響。應用常規(guī)觀察性流行病學研究設計進行病因推斷時，研究結果會受到混雜因素的干擾，暴露和結局的時間順序也常被混淆，使得病因解釋不可信。近年來，孟德爾隨機化（MR）的研究方法廣泛運用于心血管疾病的病因探討研究中。等位基因在配子形成過程中服從隨機分配的規(guī)律，并且不受混雜因素的影響，另外因果時序合理，因此遺傳因素作為一個獨立因素在中間表型與目標疾病的因果關聯(lián)研

2、究中起著重要作用。國內外研究者運用孟德爾隨機化的研究方法為肥胖與充血性心臟病、心衰、2型糖尿病以及高血壓提供了因果關聯(lián)的證據(jù)，另外，也有研究運用孟德爾隨機化的研究方法為2型糖尿病與冠心病及亞臨床動脈粥樣硬化提供了因果關聯(lián)的證據(jù)。本研究旨在中國人群中采用孟德爾隨機化的研究方法探討代謝遺傳易感性與亞臨床心血管疾病的相關性。
　　方法：采用整群抽樣的方法選取2010年至2013年上海市寶山社區(qū)11935名的44歲及以上常住居民進行研究分

3、析。采用標準流行病學調查問卷收集研究對象的人口學資料、生活方式、既往病史及用藥史等信息，對研究對象進行身高、體重、腰圍和靜息時坐位血壓等測量。所有受試者均進行75g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），采用空腹靜脈血進行血糖、血脂、胰島素和肝腎功能等生化指標的測量。全自動動脈硬化診斷儀通過袖帶傳感器記錄左右肢體的肱踝脈搏波傳導速度（brachial ankle purse wave ve

4、locity，baPWV）和踝肱指數(shù)（ankle-to-brachial index，ABI）。任意一側肢體ABI<0.9或>1.4診斷為外周動脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）。baPWV大于該值的上四分位值（1902 cm/s）定義為動脈僵硬度增加。
　　結果：⑴在11477名參與者中，PAD的患病人數(shù)為701人（6.1％）,動脈僵硬度增加的患病人數(shù)為2857人（25.1%）。由14個體質

5、指數(shù)（body mass index，BMI）相關多核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）計算得到的BMI遺傳危險評分（genetic risk score，GRS）均數(shù)為25.26分（標準差：3.60分）。在校正了年齡、性別、生活方式、血糖、血壓以及血脂指標后，BMI_GRS每增加1個標準差（2.76分），BMI增加0.43 kg/m2，PAD患病風險增加17%（OR=1.17，95%CI

6、：1.07-1.29）。傳統(tǒng)流行病學結果顯示BMI每增加1 kg/m2，PAD患病風險增加6%（OR=1.06，95%CI：1.03-1.08）。在孟德爾隨機化分析結果中，肥胖與PAD的因果關聯(lián)性為遺傳易感性決定的BMI每增加1 kg/m2，PAD患病風險增加44%（OR=1.44，95%CI：1.18-1.75，P=0.0003）。BMI_GRS與動脈僵硬度增加的相關性不具有統(tǒng)計學意義（OR=0.97，95%CI：0.92-1.04，

7、P=0.40），孟德爾隨機化分析結果亦顯示遺傳因素決定的肥胖與動脈僵硬度增加間不具有因果關聯(lián)性。⑵在11385名參與者中，動脈僵硬度增加患病人數(shù)為2853人（25.1%），PAD患病人數(shù)為694人（6.1%）。由34個2型糖尿病（type2 diabetes，T2D）相關SNP計算得出的T2D_GRS均數(shù)為34.52分（標準差：3.89分）。在校正了年齡、性別、生活方式、血糖、血壓以及血脂指標后，T2D_GRS每增加1個標準差（3.89

8、分），動脈僵硬度增加的患病風險增加6%（OR=1.06，95%CI：1.01-1.12）。傳統(tǒng)流行病學結果顯示在校正了各混雜因素后，T2D增加動脈僵硬度增加的患病風險為78%（OR=1.78，95%CI：1.59-2.00）。孟德爾隨機化分析中，在校正了各混雜因素后，遺傳易感性決定的T2D與動脈僵硬度增加存在顯著因果關聯(lián)性（OR=1.24，95%CI：1.06-1.47，P=0.008）。T2D_GRS與PAD的相關性不具有統(tǒng)計學意義（

9、OR=1.05，95%CI：0.96-1.14，P=0.28），孟德爾隨機化分析結果亦顯示遺傳因素決定的T2D與PAD間不具有因果關聯(lián)性。
　　結論：在中國中老年社區(qū)人群中評定肥胖遺傳危險評分與外周動脈疾病相關，遺傳易感性決定的肥胖與外周動脈疾病間存在因果關聯(lián)性；2型糖尿病遺傳易感性與動脈僵硬度增加相關，遺傳易感性決定的2型糖尿病與動脈僵硬度增加存在因果關聯(lián)性。本研究為2型糖尿病的管理及血管并發(fā)癥的臨床治療提供可靠、科學的依據(jù)，但