7-不同環(huán)胺取代的喹諾酮類(lèi)化合物的合成與抗菌作用研究.pdf

1、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物歷經(jīng)四十余年的發(fā)展，已經(jīng)成為一大類(lèi)廣泛應(yīng)用于臨床的廣譜高效、低毒性的抗感染化療藥物。但是，隨著它的廣泛應(yīng)用，甚至濫用，使其耐藥性迅速增加，加之它們本身存在的某些缺點(diǎn)，例如，對(duì)某些病原體(如鏈球菌、銅綠假單胞菌、支原體、衣原體等)的活性相對(duì)較弱，以及對(duì)幼齡動(dòng)物的軟骨損傷等，所以對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和修飾，以期獲得活性更強(qiáng)、毒副作用更小的新喹諾酮類(lèi)抗菌藥仍是目前的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。本論文根據(jù)已有的構(gòu)效關(guān)系并結(jié)合喹諾酮的最新研究成果，

2、設(shè)計(jì)合成新的喹諾酮類(lèi)化合物，并初步評(píng)價(jià)其抗菌活性，以期獲得新的具有某些特點(diǎn)的先導(dǎo)物，為進(jìn)一步化學(xué)修飾打下基礎(chǔ)。 本論文研究工作分四個(gè)部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丙烷基)喹諾酮類(lèi)化合物的合成與抗菌活性研究鑒于文獻(xiàn)報(bào)道7-位具有四元環(huán)胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丁烷基)喹諾酮類(lèi)化合物具有優(yōu)秀的廣譜活性，并且與7位具有同樣是2-氨甲基取代的五元和六元環(huán)胺取代基的喹諾酮類(lèi)化合物進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，其活性順

3、序?yàn)?-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丁烷基)喹諾酮>7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹諾酮>7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹諾酮?；诖?，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列7-位具有三元環(huán)胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮雜環(huán)丙烷基)喹諾酮化合物。體外抗菌活性測(cè)定結(jié)果表明，盡管它們對(duì)肺炎克雷伯氏菌等部分革蘭氏陰性菌有較好的活性(MIC為0.25-0.5μg/mlml)，但是它們對(duì)所試驗(yàn)的30株菌(19株G+菌，11株G<'->菌)的活性，從總體上看均低于

4、對(duì)照藥環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我們分析了這一出人意料的結(jié)果的可能原因，并討論了它們的構(gòu)效關(guān)系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹諾酮類(lèi)化合物的合成與抗菌活性研究鑒于8-位具有二氟甲氧基的佳諾沙星比它的8-甲氧基類(lèi)似物活性強(qiáng)4～8倍，本實(shí)驗(yàn)室劉九雨等人也曾合成了莫西沙星的8-二氟甲氧基類(lèi)似物，其體內(nèi)外活性相當(dāng)于甚至優(yōu)于莫西沙星。基于此，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列8-位具有二氟甲氧基，7-位具有4-

5、氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星類(lèi)似物。體外抗菌活性測(cè)定結(jié)果表明，它們對(duì)所測(cè)試的24株細(xì)菌(其中12株G<'+>菌，12株G<'->菌)的活性均低于對(duì)照藥吉米沙星和左氧氟沙星。我們分析了該類(lèi)化合物活性較低的可能原因，討論了該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹諾酮類(lèi)化合物的合成與抗菌活性研究鑒于7-位連有4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和7-位具有3-甲氨基-1-哌啶基的巴

6、羅沙星是近年新批準(zhǔn)上市的具有優(yōu)秀廣譜活性的喹諾酮類(lèi)抗菌藥，前者兼有水溶性好的優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是對(duì)葡萄球菌屬的活性不強(qiáng)。后者的缺點(diǎn)是水溶性差，只能做成口服制劑。我們結(jié)合這兩個(gè)雜環(huán)胺的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)合成了一個(gè)新的雜環(huán)胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并與喹諾酮母環(huán)化合物縮合，得到兩個(gè)7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹諾酮。體外抗菌活性測(cè)定結(jié)果表明，它們對(duì)所試的19株G<'+>菌的活性相當(dāng)于或略低于對(duì)照藥環(huán)丙沙星或左氧氟沙星，而對(duì)11

7、株G<'->菌的活性卻遠(yuǎn)低于對(duì)照藥。我們?cè)诜治隽怂鼈兊目咕钚圆槐M人意的基礎(chǔ)上，利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件，對(duì)該類(lèi)化合物進(jìn)行了前瞻性預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，這些化合物的活性預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值比較接近，證明了該模型的可行性，從疊合圖可見(jiàn)，該類(lèi)化合物7-位側(cè)鏈上的甲氨甲基處于氫鍵給體的邊緣地區(qū)，而非中心或近中心地區(qū)，從而導(dǎo)致了它們的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工藝研究近年來(lái)由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工藝技術(shù)的不斷改進(jìn)，

8、其成本大幅降低，使得以它為起始原料的左氧氟沙星原料藥的市場(chǎng)售價(jià)曾經(jīng)出現(xiàn)了相當(dāng)于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少?gòu)S家開(kāi)始摸索仿照左氧氟沙星的合成工藝來(lái)制備氧氟沙星。但是此工藝路線的另一個(gè)起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道。廠家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工藝，以(D,L)-丙氨酸經(jīng)酯化、還原而得。由于(D,L)-丙氨酸的價(jià)格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的價(jià)格不可能低于

9、(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的價(jià)格。很明顯，必須研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工藝，才是降低氧氟沙星成本的關(guān)鍵途徑。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了以?xún)r(jià)廉易得的工業(yè)品氯丙酮為起始原料，經(jīng)酯化、水解和胺化三步反應(yīng)制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并獲得了成功，總收率43.9％，工藝過(guò)程簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較高的實(shí)用價(jià)值。 本論文共合成了97個(gè)化合物，其中未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物62個(gè)(包括三個(gè)新系列的目標(biāo)化